オキシトシン、オキシトシン受容体と陣痛覚醒および陣痛刺激の有効性

哺乳類におけるオキシトシンの主な生物学的作用は、生体内および生体外の両方において、子宮筋および乳腺胞周囲の筋上皮細胞の収縮を刺激することです。標識オキシトシンが利用可能になる以前から、授乳中の雌ラットでは非授乳ラットよりも外因性オキシトシンの排泄率が有意に高いことが分かっており、非妊娠ラットにおける^eH-オキシトシンの組織分布は、子宮がオキシトシンに対して比較的高い親和性を示すことを示していました。子宮、乳腺、およびこのホルモンの他の標的器官には、特異的なオキシトシン結合部位が確立されています。したがって、これらの結合部位は子宮および乳腺のオキシトシン受容体システムの不可欠な部分です。

オキシトシン受容体の化学的性質については、ほとんど何も解明されていないと考えられています。オキシトシンは子宮筋層と乳管の電気生理学的状態を変化させることから、細胞膜に作用すると考えられています。

子宮内のオキシトシン受容体に対するエストロゲンの作用を研究した結果、エストロゲンは子宮の自発収縮とオキシトシンの子宮収縮作用を増加させることが示されました。オキシトシン作用に対する子宮の感受性は、発情前期および発情期のいずれにおいても、内因性エストロゲン濃度の上昇とともに最大になります。これはおそらく、子宮内のオキシトシン受容体部位の増加によるものと考えられます。

女性の子宮は妊娠を通してオキシトシンに反応します。妊娠が進むにつれて、このホルモンに対する子宮の感受性は高まり、分娩直前または分娩中に最大に達します。これは妊娠中の血中エストロゲンの増加によるものと考えられ、分娩開始の合図となるのは血中オキシトシンの増加そのものではなく、子宮がこの増加に反応する能力です。

^{サイクリックAMPとカルシウムは、オキシトシンの作用機序において明らかに役割を果たしています。オキシトシンは細胞外Ca2 +}の供給を増加させ、細胞内貯蔵庫からのCa2+の放出を刺激します。

^{Ca 2+}の供給源は、子宮の電気化学的状態によって決定されるようです。例えば、細胞外Ca ^{2+ は}脱分極した子宮筋層の収縮を刺激するのに対し、細胞内Ca ^{2+ は}分極した子宮筋層の収縮を刺激するようです。オキシトシンの作用機序は未だ解明されていません。

この点では、血中の外因性オキシトシン濃度が興味深い。Fuchs らは、自然分娩とオキシトシン誘発分娩におけるオキシトシン濃度を比較した。子宮口が 2cm および 4cm 開いた時点では、両群の血漿中オキシトシン濃度に差はなかった。子宮口が 4～6cm、7～9cm、10cm 開いた時点から、自然分娩とオキシトシン誘発分娩の両方において、それぞれ 4～6、7～9、10～16 ミリ単位/分 (mU/分) の注入頻度で、血漿中オキシトシン濃度の統計的に有意な上昇が認められた。Amico ら (1984) は、微弱陣痛の女性 11 名で血漿中オキシトシン濃度を研究した。オキシトシンの基礎値は0.4～5.94 pg/mlの範囲で変動した。これらの出産女性には合成オキシトシンが投与され、注入頻度は1ミリ単位/分ずつ徐々に増加した。40分後に血漿中のオキシトシン濃度は一定となった。注入されたオキシトシンの投与量と、対応する単位での血漿中オキシトシンの平均濃度との間には直線関係が認められた。

血漿中のオキシトシン濃度の測定に加え、子宮のオキシトシン感受性の測定も重要なポイントです。子宮のオキシトシン感受性は患者によって大きく異なり、妊娠後期に向けて徐々に高まり、正期産期に最高値に達し、分娩中も増加し続けます。したがって、血漿中のオキシトシン濃度が比較的一定であっても、妊娠のダイナミクスにおいて子宮の活動は増加します。

妊娠中、母親の血中オキシトシナーゼが血中のオキシトシン濃度の閾値到達を阻害すると長らく信じられてきました。しかし、この仮説は立証されていません。ロンドンのCNスミスはオキシトシン検査を開発し、子宮のオキシトシンに対する感受性が出産日に最大に達することを示しました。これは子宮頸管の成熟とほぼ同時期ですが、子宮の感受性と子宮頸管の成熟の間に関連があるかどうかは不明です。

血中ステロイド濃度と子宮のオキシトシン感受性との間には関連性が確立されています。コルチゾール、エストラジオール、デヒドロエピアンドロステロン硫酸塩が増加し、プロゲステロンは子宮のオキシトシン感受性を低下させます。ステロイドホルモン、特にエストロゲンは、細胞代謝、膜透過性、酵素活性を変化させ、標的細胞の遺伝子装置に作用し、脂質過酸化に影響を及ぼすことで抗低酸素症作用を示すことが示されています。エストロゲン系ステロイドホルモンは、赤血球内でペルオキシダーゼ反応によって生体内変換されます。

オキシトシン受容体。一部の動物種（ラット、ウサギ）およびヒトの子宮にはオキシトシン受容体が存在します。オキシトシンは最も強力かつ特異的な子宮刺激薬であるにもかかわらず、分娩中のヒトの子宮活性化におけるオキシトシンの関与については長らく疑問が持たれてきました。これは、多くの研究者が分娩中の女性の血中オキシトシン濃度の上昇を検出できなかったためです。

子宮筋層におけるオキシトシン受容体数の顕著な増加は、血漿オキシトシン濃度を変化させることなく子宮活性化をもたらす可能性がある。陣痛開始時には、オキシトシン受容体の濃度は陣痛がない場合よりも有意に高い。子宮口が7cm以上拡張した時点から、また陣痛誘発の効果がない場合は、オキシトシン受容体の濃度が低いことがわかった。オキシトシン受容体の濃度が最も低かったのは、分娩第2期の開始時であった。子宮底、体部、子宮下部のオキシトシン受容体の濃度に差がなかったことは興味深い。子宮下部の峡部または下部ではオキシトシン受容体の濃度が有意に低く、子宮頸部ではさらに低かった。子宮底から子宮頸部にかけてオキシトシン受容体の濃度に明確な勾配が存在することは、子宮収縮力の直接的な組織化に関する分子論的根拠となっている。子宮下部の相対的な不活性は、オキシトシン受容体の低濃度によって説明できる。脱落膜組織においては、これらの受容体は大きさと分布の両方において子宮筋層と類似していた。脱落膜は収縮組織ではないため、これは驚くべきことである。しかし、脱落膜はE2、F2a系のプロスタグランジンの合成が非常に活発であり_、オキシトシンが脱落膜におけるプロスタグランジンの合成を刺激することが確立されている。この効果は、証拠は乏しいものの、高濃度のオキシトシン受容体によって媒介されていることが明らかである。

少量のプロスタグランジンが存在すると、子宮筋層のオキシトシンに対する感受性が大幅に高まり、オキシトシン刺激による子宮筋収縮はプロスタグランジンの放出を伴うと考えられています。この作用は、プロスタグランジン合成酵素阻害剤であるインドメタシンによって阻害されます。このメカニズムの欠如が、妊娠中の子宮のオキシトシンに対する無反応性を説明する可能性があり、プロスタグランジンの放出は、分娩中のオキシトシンに対する高い感受性を説明する可能性があります。また、破水に伴ってオキシトシンに対する感受性が著しく高まり、局所的にプロスタグランジンが放出されることも、このメカニズムの不在によるものと考えられます。

オキシトシンの臨床使用は今では十分に理解されているはずですが、産科診療の環境は常に変化しており、いくつかの特徴は忘れられがちであるため、繰り返し述べる必要があります。

妊娠中のヒト子宮はオキシトシンに対して極めて鈍感です。この鈍感さは、おそらく胎盤が破れていないため、大量のプロゲステロンが産生され、また局所的なプロスタグランジン合成レベルが非常に低いことが原因と考えられます。結果として、オキシトシンは中絶誘発、胞状奇胎、稽留流産の治療における主薬としては役に立ちません。「スターターエストロゲン」は、膜が破れていない状態で起こる子宮内胎児死亡には役に立ちません。オキシトシンは、胎盤が機能を停止する胎児死亡後3～4週間、あるいは局所的なプロスタグランジン放出を活性化する破膜後にのみ効果を発揮します。同様に、オキシトシンは膜が破れる前に子宮頸管を「成熟」させる効果はありません。一方、オキシトシンはエルゴメトリンの作用を増強し、中絶後または出産後の子宮収縮を促進する効果がある可能性があります。ヒト単離子宮筋層収縮片におけるホスホイノシチド代謝に対するオキシトシンの効果を研究した結果、この効果は普遍的であり、妊娠前および妊娠中の両方で発現することが明らかになった。子宮筋層の自発的収縮活動は、ホスホイノシチド系によって調節されている。

ホスホイノシチド代謝阻害剤であるネオマイシン（0.5 mM）は、自発収縮およびオキシトシン誘発性（10 IU/ml）収縮の振幅を低下させた。しかし、オキシトシン濃度（10 IU/ml）を上昇させると、再び子宮筋層片の収縮が引き起こされた。非妊娠子宮筋層片に作用させるには、より高濃度のオキシトシン（10 IU/ml）が必要であった。ネオマイシン（0.5 mM）は、タンパク質キナーゼC活性化剤の効果に影響を与えなかった。グリセロールは収縮頻度の増加を引き起こし、ホルボールエステルは持続的な緊張成分を誘発した。タンパク質キナーゼC阻害剤であるスタウロスポリンは、自発収縮およびオキシトシン誘発性子宮筋層収縮の振幅と頻度を低下させた。スタウロスポリンとホルボールエステルは、タンパク質キナーゼCに対して競合的な作用を示すことが明らかになった。

細胞内Ca濃度の上昇は、ホスホイノシチドの加水分解による結果の一つです。ベラパミル（1μM）でカルシウムチャネルを遮断し、溶液中のCaイオンを減少させると、自発性およびオキシトシン誘発性の子宮筋収縮は常に抑制されました。これらの実験データは、初産婦における分娩異常の臨床観察によっても裏付けられています。身体的および産科的病歴に合併症のない初産婦において、分娩異常の頻度が高いことが認められました。これは、子宮収縮能を制御する多くの経路に変化が生じていることを示唆しています。初産婦における分娩異常発症の病態メカニズムを解明するには、ホルモン学的、生化学的、電気生理学的手法を含む、徹底的な科学的研究が必要です。

効果的な陣痛収縮の生体力学を研究する彼は、陣痛初期における子宮頸部の変形再建に対する外部からの働きが、機能的・形態学的および生理学的現象の相互依存的な相互作用から生じる不可欠な派生であると考えています。

• 心筋細胞から「安静時肥大」の阻害を完全に除去し、自発的な収縮活動を活性化する。
• 子宮筋層の収縮単位が互いに直接機械的に接続されている機能的な均一性。
• 頸部組織の変形に対する最適な抵抗度;
• 陣痛中の子宮内に機能的に分離された2つの水圧空洞が形成されること。
• 子宮の血管貯蔵庫からの血液の沈着と流出により、子宮の機能部分の腔内容積が変化する。

妊娠後期には子宮筋層の感受性が高まることが知られており、この感受性の高まりは生化学的には子宮筋層におけるオキシトシン受容体数の増加として現れます。したがって、オキシトシンは陣痛の進行に関わるプロセスに関与しており、妊娠終了直前に子宮筋層および脱落膜におけるオキシトシン受容体の急増が観察されると考えられます。特別に開発された技術を用いて、断面積2.2～10 ³ mm ²および6.1～10 ³ mm ^{2のヒト子宮筋層の極薄片を作製したところ、オキシトシンによる収縮の最大振幅はプロスタグランジンF}_2aよりも高く、プロスタグランジンE 2による収縮の振幅よりもやや小さいことがわかりました。

近年の多くの実験研究は、妊娠初期における子宮活動の生理学的意義が未解明であることを示しています。例えば、妊娠初期にはヒツジの血漿中に高濃度のオキシトシンが認められますが、子宮筋活動の増加にはつながりません。これは、この時期の子宮筋におけるオキシトシン受容体のレベルが低いことで説明できます。オキシトシン受容体はヒツジの子宮収縮を刺激し、分娩過程において特に重要な役割を果たします。一方、ヒツジの子宮内膜におけるオキシトシン受容体は、体液性反応、すなわちプロスタグランジンF _2aの放出を媒介します。

オキシトシン受容体の濃度は、妊娠期間を通じて低いままで、出産の数時間前に突然増加し、出産中に最高濃度を維持し、その後、出産後1～2日で出産前の濃度まで低下します。オキシトシン受容体の濃度とモンテビデオ単位で測定した子宮活動の間にも正の相関関係が認められています。つまり、子宮のオキシトシンに対する感受性は、オキシトシン受容体の濃度によって制御されているということです。さらに、ヒトの子宮は妊娠初期にはオキシトシンに対して比較的鈍感ですが、出産直前に非常に敏感になります。妊娠7週で子宮収縮を誘発するには、正期産時の50～100倍のオキシトシン投与量が必要です。

子宮筋層のオキシトシン感受性の変化に伴い、非妊娠時の子宮ではオキシトシン受容体の濃度は低く、妊娠13～17週で濃度の上昇が認められ、妊娠28～36週では10倍に増加しました。分娩直前には、オキシトシン受容体のレベルはさらに40%増加します。妊娠初期には濃度は2倍にしか増加せず、分娩時には子宮筋層におけるオキシトシン受容体の数が非妊娠時の10倍に増加します。

注目すべき点は、オキシトシンによる陣痛誘発が効果がない妊婦や過期妊娠ではオキシトシン受容体の濃度が著しく低かったことである。

オキシトシンを大量に静脈内投与した場合、心血管系の副作用は最小限です。しかし、オキシトシンを大量に投与すると抗利尿作用があること、また使用時には水分摂取量と電解質バランスを厳密に管理する必要があることが認識されていないために、水中毒や脳症が依然として発生します。水中毒は、吐き気、嘔吐、食欲不振、体重増加、および無気力が特徴です。現在では、筋肉内、経鼻、経口経路によるオキシトシン投与は分娩中には受け入れられず、子宮破裂のある程度のリスクを伴うことが一般的に認められています。プロスタグランジンがオキシトシンに対する子宮の感受性を大幅に高めるという事実は、産科診療ではまだ十分に認識されておらず、子宮頸管成熟および拡張を促進するためにプロスタグランジンを投与した後に、オキシトシンの標準用量を投与された女性で子宮破裂の症例が観察されています。

非常に多くのオキシトシン類似体が合成され、実験的に試験されていますが、臨床現場でオキシトシンよりも明確な利点を示したものはありません。

子宮収縮薬の投与の禁忌は次のとおりです。

• 胎児の大きさと母親の骨盤の大きさの不一致（解剖学的および臨床的に狭い骨盤）
• 以前の手術（帝王切開、筋腫リンパ節核出術、子宮形成術など）後の子宮の傷跡の存在。
• 出産中の母親の疲労;
• 胎児の位置や姿勢が正しくないこと
• 子宮内胎児窮迫;
• 完全前置胎盤;
• 正常胎盤および低位胎盤の剥離。
• 膣狭窄、治癒した第3度会陰破裂後の瘢痕、および軟産道のその他の瘢痕性変化の存在。
• 頸部異形成、頸部閉鎖および瘢痕性変化;
• オキシトシン剤に対するアレルギー性不耐性。

オキシトシンの投与は0.5～1.0 mIU/分から開始し、慎重な評価で過剰刺激や胎児への危険な状態が認められない場合は、20～30分の休憩を挟みながら、0.5 mIU/分ずつ定期的に増量することができます。ほとんどの分娩中の女性では、8 mIU/分を超えないオキシトシン投与量で効果が認められます。