流産の免疫学的原因

免疫学における新たな方法論的可能性の出現に伴い、数十年にわたり、免疫学的な母子関係の問題は最も注目を集めてきました。妊娠中の免疫寛容については、文献において数多くの理論が議論されてきましたが、この問題は未だ最終的な解決には至っていません。妊娠におけるこの極めて重要な側面については深く掘り下げることなく、流産の免疫学的側面に関する文献データと私たち自身の知見を要約してみたいと思います。

免疫学的側面では、自己免疫と同種免疫が区別されます。

自己免疫反応は母親自身の組織に向けられ、胎児は母親の自己抗体への反応、または母親が自己抗体を生じた抗原の正体によって二次的に影響を受ける。このような自己免疫相互作用の例としては、新生児一過性血小板減少症、びまん性中毒性甲状腺腫、筋無力症、全身性エリテマトーデス、その他の自己免疫疾患や、自己免疫疾患の臨床像が現れる何年も前に好ましくない産科歴が存在する状態が挙げられる。このような自己免疫疾患の例としては抗リン脂質抗体症候群があり、この症候群では血液中にリン脂質に対する抗体（APA）が検出され、特定の凝固因子の活性を阻害することなくリン脂質依存性凝固が阻害されます。APA の病因的影響は、反復性血栓塞栓症の発生に関連しています。

同種免疫作用の一例としては、Rh または ABO 感作、あるいは Kell、Duffy、Pp など他の赤血球抗原に対する感作による新生児の溶血性疾患が挙げられます。同種免疫障害の別の例としては、配偶者の HLA システムによる適合性により、母親が免疫攻撃から胎児を保護する抗体を生成できないことによる妊娠中絶が挙げられます。

これらすべての問題に関する膨大な文献が存在するものの、一部の著者の立場は他の研究者のデータによって否定されています。流産における特定の免疫学的側面の重要性や様々な治療法に関するランダム化研究は、事実上存在しません。

習慣性流産患者の免疫状態の特徴

ウイルス学的および細菌学的検査のデータを考慮すると、このような持続性は、この患者群の免疫システムの特殊性に関連していると考えられます。このテーマに関する研究は非常に多くありますが、明確な結果は事実上存在しません。

習慣性流産および持続性混合ウイルス感染の女性における細胞免疫の絶対指標の総合評価では、これらの指標と標準指標との間に有意な差は認められなかった。

細胞性免疫指標のより詳細な個別評価により、ほぼすべての女性で変化が明らかになりました。CD3+総数は、20%の女性でのみ正常レベルに達し、50%で減少、30%で増加しました。CD4+数はほぼすべての女性で変化が見られ、47.5%で減少、50%で増加しました。CD8+は57.5%の女性で減少、20%で大幅に増加、22.5%の女性で標準パラメータに達しました。これらの変化の結果、免疫調節指数（CD4+/CD8+比）は、30%の女性で増加して2.06±0.08に達し、60%の女性で減少して1.56±0.03に達し、正常範囲内であったのはわずか10%の女性でした。 CD16+ナチュラルキラー細胞数は、女性のわずか15%で正常範囲内にあり、50%で有意に減少、35%で増加していました。CD19+Bリンパ球数は、習慣性流産の女性では45%で減少し、42.5%で増加していました。

そのため、習慣性流産を経験したすべての女性における免疫の細胞的つながりを研究したところ、すべての指標において免疫の細胞的つながりに減少傾向が見られることが明らかになりました。

リンパ球サブポピュレーションの相対指標の研究結果を比較分析したところ、前のグループよりも大きな変化が明らかになりました。CD3+含有量の統計的に有意な減少が明らかになりました。免疫調節サブポピュレーションCD4+、CD8+の合計値は、対照群と同様に正常範囲内でした。しかし、それらを相互に比較すると、習慣性流産の女性ではTヘルパーおよびTサプレッサーの相対含有量の有意な減少が見られました。免疫調節指数は正常範囲内でした。習慣性流産の女性のナチュラルキラー（CD16+）の相対含有量は、一般的に標準データよりも高かった。Bリンパ球の含有量は正常範囲内でした。

このように、末梢血リンパ球のサブポピュレーション構成の構造解析により、研究対象グループの女性の50%以上においてTリンパ球、Tヘルパー、Tサプレッサーの含有量が減少し、ナチュラルキラーの含有量が増加するという標準からの逸脱が見られました。

体液性免疫の研究では、標準パラメータとの差異は認められませんでした。全身レベルで認められた免疫プロセスの変化は、一般的に中等度の二次性免疫不全の兆候として特徴付けられます。

以上のことから、免疫系の細胞性および体液性結合における全身的変化は、妊娠過程の経過およびその転帰に影響を与える決定要因とはみなせないことが明らかです。リンパ球のサブポピュレーション構成を示す指標よりも感度の高い、免疫系細胞の機能状態のマーカーとなり得る新たな検査法の探索が必要です。慢性炎症反応を含む炎症反応の制御においては、細胞間相互作用のメディエーターであるサイトカインが中心的な役割を果たします。

近年、流産の免疫学的原因の中で、CD19+5+細胞の活性化が注目されています。その主な目的は、妊娠の正常な発育に不可欠なホルモン（エストラジオール、プロゲステロン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン）に対する自己抗体の生成に関連しています。

^{CD19 +} 5 ⁺細胞の正常レベルは2～10％です。10％を超えるレベルは病的とみなされます。ホルモンに対する自己抗体の含有量の増加によりCD19+5+が病的に活性化した場合、患者は黄体機能不全、排卵刺激に対する不十分な反応、「抵抗性卵巣」症候群、卵巣の早期「老化」、および早期閉経を経験します。記載されているホルモンへの直接的な影響に加えて、これらの細胞の病的な活性は、着床準備段階の子宮内膜および脱落膜組織における不十分な反応を伴います。これは、脱落膜の炎症および壊死、フィブリノイド形成の破壊、および過剰なフィブリン沈着として現れます。妊娠中は、絨毛性ゴナドトロピンの緩やかな増加、卵黄嚢の損傷、および絨毛膜下血腫が観察されます。

WHOプログラムに基づき、ヒト絨毛性ゴナドトロピンをベースとした許容可能な避妊ワクチンの開発研究が20年以上にわたり行われてきました。ワクチン開発の成功には、ヒト絨毛性ゴナドトロピン分子の免疫原性の低さと、LH、TSH、FSH分子との高い交差反応性に関連する問題を解決する必要がありました。現在、ヒト絨毛性ゴナドトロピンをベースとしたワクチンの作用機序は2つ解明されています。第一に、ヒト絨毛性ゴナドトロピンに対する抗体の結合により、ホルモンと受容体の相互作用が阻害され、黄体の退縮と胚盤胞の排出が促進されます。第二に、ヒト絨毛性ゴナドトロピンに対する抗体は、ヒト絨毛性ゴナドトロピンを産生する栄養芽細胞を標的としたTリンパ球の抗体依存性細胞傷害活性を増強します。しかし、ヒト絨毛性ゴナドトロピンに対するワクチンは、ゴナドトロピンホルモン、とりわけLHとの交差反応のため、効果がないと考えられていました。そこで、このホルモンの独特の生物学的活性と免疫学的特異性を決定する、ヒト絨毛性ゴナドトロピンのβサブユニットに対する抗体の産生に基づいたワクチンを作成する試みがなされました。ヒト絨毛性ゴナドトロピンに基づいたワクチンの有効性はかなり高いです。Talwar G. et al. (1994) によると、ヒト絨毛性ゴナドトロピンに対する抗体価が50 ng/mlを超えると、1224周期中妊娠は1件のみでした。抗体価が35 ng/ml未満になると、妊孕性が回復しました。ただし、特定の抗体価を維持するためにはヒト絨毛性ゴナドトロピンを年に3〜5回投与する必要があり、抗体価をほぼ毎月モニタリングする必要があるため、このワクチンは実用化されていません。ワクチンの長期使用により、絨毛性ゴナドトロピンとTSHの交差反応、すなわち卵巣および卵管における絨毛性ゴナドトロピン受容体を有する細胞に対する自己免疫攻撃により、甲状腺機能低下症の交差発現が報告されています。動物実験および女性におけるワクチン使用後の妊娠経過に関するデータは極めて少なく、矛盾しています。

不妊治療および体外受精プログラムにおいてゴナドトロピンを使用した際に、ヒト絨毛性ゴナドトロピンに対する抗体が検出されました。Sokol R. et al. (1980) によると、ヒト絨毛性ゴナドトロピンを含む薬剤を用いた3回の治療中に治療耐性が確立されました。この症例では、ヒト絨毛性ゴナドトロピン（LH）に対して高い親和性を持ち、FSHに対しては低い親和性を持つ抗体が検出されました。Baunstein G. et al. (1983) は、不妊治療に閉経期ゴナドトロピンおよびヒト絨毛性ゴナドトロピンを使用した女性の血清中に、ヒト絨毛性ゴナドトロピンに対して低い親和性を持ち、高い特異性を持つ抗体を検出しました。これらの抗体は、原因不明の不妊症として隠される、無症状の流産につながる可能性があることが示唆されました。

Pala A. et al. (1988) によると、自然流産後数ヶ月間、抗ヒト絨毛性ゴナドトロピン抗体が検出された。この研究では、抗ヒト絨毛性ゴナドトロピン抗体がhCG受容体複合体の形成を阻害し、その生物学的効果を阻害する可能性があることが指摘されている。Tulppala M. et al. (1992) によると、抗ヒト絨毛性ゴナドトロピン抗体は、自然流産および人工妊娠中絶の両方で検出された。著者らは、これらの抗体はヒト絨毛性ゴナドトロピンの添加によって阻害されず、ワクチンによる人工感作では、ヒト絨毛性ゴナドトロピンの添加によって抗体が不活性化されることを指摘している。また、抗ヒト絨毛性ゴナドトロピン抗体の存在が必ずしも流産につながるわけではないと考えている。

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