抗リン脂質症候群および流産

抗リン脂質症候群は、血栓性合併症および関連する常習的妊娠喪失の最も一般的な原因である。一次抗リン脂質症候群および二次性 - 自己免疫疾患（ほとんどの場合、全身性エリテマトーデス）もある。一次抗リン脂質症候群と二次的抗リン脂質症候群との間のすべてのパラメータに大きな差はなく、自己免疫疾患の症状のみが二次的症候群に加えられる。また、「致命的な抗リン脂質症候群」もある。

抗リン脂質症候群の原因は依然として不明であり、ウイルス感染の役割と考えられている。抗リン脂質症候群の病因は、異種特異性を有する自己抗体が、負に荷電したリン脂質またはリン脂質結合タンパク質に対して向けられているという事実に起因する。

この分野の専門家による多数の研究に基づいて、2000年9月の最後のシンポジウムでフランスで抗リン脂質症候群の以下の基準を採用し、異なる国で行われた研究を比較した。

APSの分類と定義の基準

臨床基準

血管血栓症 - 任意の組織または器官の動脈、静脈の1つ以上の臨床的エピソード。血栓症は、表在小静脈の血栓症を除いて、ドプラメトリックまたは組織学的検査によって確認されるべきである。組織学的確認のために、血栓は、血管壁における炎症過程を伴わないでください。

妊娠中：

• 形態学的に正常な胎児の1つまたは複数の不明な死亡は、超音波スキャンまたは胎児の直接検査によって与えられる正常な形態で、妊娠10週よりも古い。
• 子癇前症または子癇、または重度の胎盤機能不全のために妊娠34週まで、形態学的に正常な新生児による1つ以上の早産。
• 母親の妊娠10週間前に自発的な流産の3つ以上の不明瞭な原因を、中断の解剖学的、ホルモンおよび遺伝的要因を除外した後。

検査基準：

• 抗カルジオリピン抗体の6週間の間隔で血中のIgGおよび/またはIgMアイソタイプ、研究に一列に2倍以上の媒体または高い力価は、標準的なELISA、β2-糖タンパク質-1依存性抗カルジオリピン抗体について調べました。
• 6週間間隔で試験したときに、血漿中に2回以上連続して存在するループス抗凝固剤が、国際血栓症および止血学会の指導に従って次の経路で検査された：
  • 凝固試験におけるリン脂質依存凝固の延長：活性化部分トロンボプラスチン時間（APTT）; ヤギの凝固時間; ヘビ毒を用いた研究; プロトロンビン時間を延長する、Texturin時間。
  • 正常血小板血漿との混合物におけるスクリーニング試験における凝固時間を補正できないこと。
  • 過剰のリン脂質をスクリーニング試験に添加することにより、細長い凝固時間を短縮または補正する。
  • 他の凝固障害の除外、すなわち 第VIII因子のインヒビター、ヘパリンなどが含まれる。

実験室試験から基準は、そのような抗カルジオリピン抗体のレベルが低いとして除外IgA-抗カルジオリピン抗体、抗ベータ2糖タンパク質-1、プロトロンビンに対する抗体、またはアネキシン中性リン、偽陽性ワッセルマン反応。

ワーキンググループは、これらの方法はさらなる研究が必要であると考えている。大部分の研究者によれば、血栓症の発症において重要な役割を果たす抗β2糖タンパク質1に関しては、この試験には実験室の標準化と技術的改善が必要である。おそらく将来、この試験は抗リン脂質症候群の診断における主要な基準となるであろう。

現在、抗リン脂質症候群の発症における抗β2-糖タンパク質-1 IgAおよびIgGの役割が研究されている。カルジオリピン抗体およびBAの非存在下での抗リン脂質症候群の臨床像を有する女性のグループにおいて、これらの抗体の高レベルが検出された。

公表されたデータによると、妊娠の習慣的な喪失を有する患者における抗リン脂質症候群の発生率は27〜42％である。

この状態の人口頻度は私たちの国では研究されておらず、米国では5％です。

内因性刺激の影響下で形成される抗リン脂質抗体には2つのクラスがある：

1. カルシウムに作用することにより凝固反応を延長fosfolipidzavisimyeインビトロにおける抗リン脂質抗体²⁺ -依存アセンブリプロトロンビンアクチベーター複合体（プロトロンビナーゼ）中プロトロンビンおよび第Xa因子、Vaとの結合-ループス抗凝固（LA）。
2. 抗リン脂質抗体であり、カルジオリピン - 抗カルジオリピン抗体（AKA）に基づく免疫学的試験によって決定される。

リン脂質に対する自己抗体は、外因性及び内在性の刺激の影響下で生じることができる。外因性刺激は主に感染性抗原と関連しているため、血栓性疾患を引き起こさない一過性抗体の形成をもたらす。そのような外因性抗リン脂質抗体の例は、Wasserman反応によって検出される抗体である。

内因性刺激によって産生される抗体は、内皮の止血障害を伴う。これらの抗リン脂質抗体は、血栓塞栓症がしばしば脳卒中、若者における心臓発作、他の血栓症および血栓塞栓症と、開発Snedona症候群に関連している原因となります。この現象の説明は、自己免疫患者の血清中に存在する抗体の結合が、非感染性疾患、カルジオリピンは、血漿成分（補因子）が必要と判断した場合、近年で得られたベータ1糖タンパク質beta1-として同定されましたGP-1）。この現象のより詳細な研究では、科学者たちは、自己免疫疾患を有する患者の血清から単離されたカルジオリピンに対する抗体は、（様々な感染症を有する患者で合成カルジオリピン（AKA）への抗体の結合は、一方のみUGP-1の存在下で、カルジオリピンと反応することを示していますマラリア、伝染性単核球症、結核、肝炎Aおよび梅毒）、システムの補因子を必要としませんでした。また、いくつかの場合において、β2 GP-1の添加は、感染症のカルジオリピンを有する患者の相互作用血清を阻害します。結果の臨床分析ではカルジオリピン補因子に依存する抗体の合成に関連した血栓性合併症の発症ことを証明しました。しかしながら、他のデータは、さらに抗リン脂質症候群を有する患者において、β2 - GP-1の存在にもかかわらず、リン脂質に対する抗体の能力（AFA）は、カルジオリピン及び他の因子と相互作用させます。したがって、低アビディティ抗リン脂質カルジオリピンとの抗体の結合は、高い結合活性の抗体を有する患者の血清中に存在する場合に必要とされるよりも補因子系の存在に大きく依存します。逆に、A.E. Gharavi（1992）は、補因子依存が高度に抗体の特徴であることを強調している。以前は、抗リン脂質抗体症候群の患者からの研究血清中の抗リン脂質抗体は、陰イオン性リン脂質との反応性リン脂質結合タンパク質の多種多様（アポリポタンパク質、リポコルチン、胎盤抗凝固タンパク質、凝固防止剤、C反応性が含まれている以外に、彼らは、血清中に持っていることが示されていますタンパク質など）。

上記のデータは、結合カルジオリピン抗体の少なくとも2つの集団の存在を示唆しました。他の人（「自己免疫」抗体）は、複雑なizfosfolipidaからなるエピトープとベータ2-GP-1、およびおそらく他のfosfolipidsvyazyvayuschihタンパク質と反応させながら、それらのいくつか（「感染性」抗体）は、直接、負に帯電したエピトープのリン脂質を認識する能力を持っています。

血栓合併症の発症は、「自己免疫」（補因子依存性）抗体の合成に関連する。

産科的な診療では、ループス抗凝固剤が非常に重要です。血液中のループスアンチコアグラントの識別は、止血のためにリン脂質自己抗体（カルジオリピン、ホスファチジルエタノール、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、fosfatidilinazitol、fosfotidilovaya酸）の一定のレベルの作用の定性的表現であると考えられています。

流産の免疫学的側面を解釈する際の非常に興味深いアプローチは、A. Beer and J. Kwak（1999,2000）の研究に示されている。著者らは、習慣的な流産、IVF障害および不妊症のいくつかの形態の原因である免疫障害の5つのカテゴリーを区別する。

1. I分類 - 配偶者のHLAシステムとの互換性と、現在知られているHLAシステムの抗原と生殖障害との関連性。著者らによると、HLAとの互換性は、胎盤の効果的な「迷彩」につながり、母親の免疫攻撃にアクセスできるようにします。
2. IIカテゴリー - 抗リン脂質症候群、抗リン脂質抗体の循環に関連する。習慣性流産患者における抗リン脂質症候群の発生率は27〜42％である。APSによる妊娠の失敗の失敗の病原基盤は、胎盤 - 胎盤水盤のレベルで生じる血栓性の合併症である。さらに、ホスホチジルセリンおよびホスホチジルエタノールアミンは、「分子接着剤」としての移植プロセスにおいて重要な役割を果たす。これらのリン脂質に対する抗体の存在下では、細胞栄養膜芽細胞への細胞栄養層の分化が損なわれ、妊娠初期段階で死亡する可能性がある。
3. III型の免疫学的障害には、免疫原性の流産の22％を占める抗核抗ヒストン抗体が含まれる。これらの抗体が存在する場合、自己免疫疾患の徴候はないが、炎症性変化が胎盤に見られる。
4. IVカテゴリー - 抗精子抗体の存在。このカテゴリーの免疫学的障害は、常習的な流産および不妊症を有する患者の10％において生じる。抗精子抗体は、女性がセリンまたはエタノールアミンに対する抗リン脂質抗体を有する場合に検出される。
5. Vカテゴリー - 最も重症で、移植の侵害を伴う失敗IVFを有する女性の45％を運ぶ。このカテゴリでは、いくつかのセクションが区別されます。

セクション1は、血液中のナチュラルキラーCD 56の含有量の12％以上の増加に関連している。著者によると、CD 56+が18％を超えると、常に胚が死に至る。このタイプの細胞は、血液および子宮内膜の両方で決定される。細胞傷害性機能に加えて、それらは、TNFαを含む前炎症性サイトカインを合成する。結果として、炎症性サイトカインの過剰注入プロセスに違反し、損傷は（他の著者によって得られたデータと同様に）、胚/胎児の栄養膜疾患、胎盤および死のその後の開発で栄養膜細胞を生じます。

カテゴリーVの第2のセクションは、CD19 + 5 +細胞の活性化に関連する。10％を超えるレベルは病理学的とみなされる。これらの細胞の主な重要性は、妊娠の正常な発達にとって重要なホルモン（エストラジオール、プロゲステロン、絨毛性ゴナドトロピン）に対する抗体の産生に関連する。さらに、甲状腺ホルモン、成長ホルモンに対する抗体が存在する可能性があります。CD 19の病理学的活性化における+ 5 +黄体期不全、排卵刺激症候群卵巣の「耐性卵巣」早期「老化」、早発閉経に不十分な応答を開発。これらの細胞の過剰な活性を有するホルモンに直接影響を及ぼすことに加えて、子宮内膜および子宮内膜および後に脱落膜組織に移植するための予備反応の欠如がある。これは、フィブリノゲンの過剰沈着において、フィブリノイドの形成に違反して、脱落膜における炎症および壊死過程に現れる。

セクション3は、セロトニン、エンドルフィンおよびエンケファリンを含む、神経伝達物質に対する抗体を産生するCD19 + 5 +細胞の高含量に関連する。これらの抗体は、刺激に対する卵巣の抵抗性に寄与し、子宮筋層の発達に影響を与え、移植中の子宮における血液循環の低下に寄与する。これらの抗体が存在する場合、患者はうつ病、線維筋痛、睡眠障害、パニック障害を有する可能性がある。

そのような差別化されたアプローチは、妊娠の習慣的な喪失の発生における異なる免疫局面の役割の問題の解決策に個別にアプローチすることを可能にする。残念なことに、臨床診療におけるこのような明確な分類は機能しません。ほとんどの場合、抗リン脂質症候群を有する患者は、HCGおよび抗甲状腺抗体などに対する抗体を有することができる。

近年、HLAシステムの抗原との適合性に関する同種免疫関係の問題が非常に広く議論されている。多くの研究者が、HLA抗原が栄養膜上に発現していないことを考慮して、この問題の存在を疑問視している。この問題に関する研究は70年代にさかのぼりました。数多くの研究者が、赤血球のような白血球感作には自然発生的な妊娠中絶が伴うと考えていました。アカゲザルとABO妊娠の妊娠では、妊娠の最も頻繁な合併症は中断の脅威です。しかし、感作がなくても、中断の脅威は最も頻繁な合併症です。胎児への重度の損傷および溶血性疾患による死を有する場合でさえ、妊娠の終了はしばしば自発的に起こらない。何年もわたって私たちによって行われた研究は、常習的な流産は、原則として、RhおよびAVO感作と直接的な病因学的関係を持たないことを示している。頻繁な中断、特に7-8週間後（胎児にRh因子が現れる時期）に感作が現れ、妊娠の経過が複雑になります。このような妊娠の行為には、複雑な問題があります。それは初期の段階で妊娠を継続するように、もし患者さんのRh感作、調べて、習慣的流産を処理する必要があるかどうか、その後の期間における溶血性疾患の浮腫形の果実から得ることができます。

妊娠中の組織適合抗原の役割に関する問題には、特に注意が払われている。母体の胎児白血球抗原に対するallosensitisationの可能性は、初期の形成と胎盤に浸透する能力を考えると、十分に高いです。白血球増感の病因的役割の問題は、極めて矛盾していると考えられている。多くの研究者が病因学的に白血球反応と流産を関連づけ、免疫抑制療法を推奨している。

データ分析は、健康経産婦でantileykotsitarnaya感作は、再発性妊娠（それぞれ33.6パーセントと14.9％）の損失と女性よりもはるかに頻繁に発生していることを示しました。これは、機能の数を明らかにする：多胎妊娠を持っていた女性は、通常の出産leykosensibilizatsiyaは妊娠中絶（それぞれ33.6パーセント対7.2％）を割り込ま人よりも4倍以上ありそうだった終わりました。健康なマルチコアの女性の血液中のこれらの抗体の頻繁な検出は、再生過程の無害性を証する。一方、健康な女性における血液およびより正常な妊娠、出産終了としてリンパ球毒性抗体をleukoagglutinatingの発生頻度の増加は、かなりの病的意義所与の種izosensibilizatsiiより生理学的に示しています。製品には、抗体をprotivoleykotsitarnyh果実は母親との互換性はありません移植抗原を含まなければならないよう、自然なプロセスであり、彼らは母親の免疫細胞の損傷効果から胎児を保護するように見えます。

この研究によれば、流産を伴う妊婦の細胞性免疫の指標を調べるとき、生理学的に起こっている妊娠の女性とは有意差を見いだすことができなかった。フィトヘマグルチニンによる芽球 - 形質転換反応の重要性、リンパ球の混合培養における芽球 - 形質転換反応の強度、血清免疫グロブリンの含有量は統計的に異ならなかった。同時に、流産により、女性の血清は細胞免疫を有意に刺激することが有意に高まり、単純妊娠では血清遮断因子が検出された。妊娠の生理学的経過において、83.3％の女性が胎児抗原に対するリンパ球感作と診断された。常習的な流産の妊婦では、細胞の感作が弱く一般的ではなく、血清のブロッキング効果は一般的になかった。

明らかにされた相違は、妊娠中の女性の血清の阻止特性の弱体化を示す。明らかに、血清の免疫調節特性は、妊娠の発達において重要な役割を果たす。血清の遮断特性が低下すると、妊娠の終結につながるメカニズムが活性化される。同様のデータが多くの研究者によって得られた。

妊娠維持における血清の遮断特性の役割に関するこの理論は、多くの研究者によって認識されていない。彼らの主な動機は、正常な妊娠の女性で、ブロッキング抗体を持たない女性がいることです。

さらに、ブロッキング抗体を決定するための方法は、標準化されておらず、感度が低いので、それらが正確に異なる実験室で同様の結果を得ることができる。リンパ球の混合培養物の反応によるブロッキング抗体の検出には、多くの欠点もある：

1. 異なる患者間での反応のばらつきは同じであるが、異なる時に行われる。
2. 阻止活性の評価に関して、抑制の程度を評価することが困難である。
3. この方法の感度は不明である。
4. 結果の評価のための方法および基準の標準化はない。
5. データを解釈するための単一の方法はありません。

それにもかかわらず、研究者の多くのグループは、流産の免疫学的要因の中でこの問題を検討している。抗体をブロックすることはいくつかの方法で作用すると考えられている。それらは母系リンパ球上の抗原特異的受容体に向けることができ、胎児胎盤組織の抗原に対する反応を妨げる。またはそれらは胎児胎盤組織の抗原と反応し、母体リンパ球によるそれらの認識を遮断することができる。また、ブロッキング抗体は、他の抗体の抗原特異的な側（イディオート）に対して向けられた抗イディオタイプ抗体であると考えられている。Tリンパ球の表面上の受容体抗原は連結され得、したがって、それらの胚に対する作用を防止し得る。それらが抗HLA-DR抗原および抗Fc受容体抗体と関連している可能性があるという証拠がある。

抗体をブロックすることに加えて、夫のリンパ球に対するリンパ球抗体の役割の証拠がある。ほとんどの研究者は、抗体をブロックするだけでなく、正常に発生する妊娠の結果であると考えています。20％で、最初の正常妊娠後に検出され、64％が多くの女性を正常に妊娠させています。習慣性流産の女性では、（9〜23％の）一般的ではありません。

これに加えて、母親の父親の抗原に対する好中球特異的抗体の存在が胎児の重度の好中球減少を伴い得ることを示す研究がある。好中球特異抗原NA1、NA2、NB1およびNC1は、Lalezariら （1960）。好中球の他の抗原NB2、ND1、NE1は、Lalezari et al。（1971）、Verheugt F. Et al。（1978）、Claas F。et al。（1979）である。

N抗原は、好中球の表面上に存在する他の抗原、例えばHLA fとは独立している。好中球特異的抗体の検出頻度は、異なる研究によって0.2％〜20％まで変化する。この違いは、これらの抗体を検出する方法が最近しかなく、乳児の重度の好中球減少症がまれであるためです。ほとんどの場合、これらの子供は感染を早期に発症し、非常に迅速に敗血症になります。したがって、著者らは、好中球減少症が疑われる新生児、特に早産児のすべての新生児において、好中球に対する抗体の存在について母親の血液検査を行うことを推奨している。母親において、好中球に対する抗体の存在は、Rh抗体と同様に、自己免疫でない限り、好中球減少を引き起こさない。

生理的な妊娠で、彼らは検出されないのに対し、再発性流産した女性では、例20.5％で検出されたリンパ球毒性自己抗体 - 流産とEの女性は、自分のリンパ球に対する自己抗体を検出することができます。

血清の遮断特性の低下は、配偶者と系HLA（ヒト白血球抗原）の抗原との適合性に関連する。HLAシステム、または古い名称「主要組織適合複合体」は、Tリンパ球が免疫応答においてそれら自身の受容体を介して相互作用する様々な細胞の表面上の同一性マーカーとして機能するタンパク質群である。移植の拒絶反応において初めて検出された。HLAは、6番目の染色体上に位置する遺伝子群I、IIおよびIII群からなる。この系は巨大な多型を持ち、1つの染色体内にしか存在せず、その遺伝子の可能な組み合わせの数は3×10 ^6である。

HLAクラスIには、HLA-ABおよび-C遺伝子座が含まれる。これらの遺伝子は、T細胞傷害性（CD8 +）細胞と反応するペプチドのファミリーを表す。

2番目のクラスには、遺伝子座HU \ DP、-DQおよびDRが含まれ、主にTヘルパー（CD4 +）と相互作用する。領域IIIクラスの遺伝子は、炎症過程の主要部分を取り、補体成分C2、C4およびBf（プロパーディン因子）の対立遺伝子、ならびにTNF（腫瘍壊死因子）および多数のアイソザイムを含む。さらに、クラスI分子もNK細胞と相互作用し、細胞の溶解を妨げることが最近発見された。

第19染色体上に見出されるNK細胞の免疫グロブリン様受容体の大きなグループ - 彼らはまた、免疫反応に関与する、いわゆる非古典座HLA-E、-F、およびG.、及びHLA-Gの遺伝子座は、胎児栄養膜上に発現されます。

遺伝子の対立遺伝子変異体は、異なる出現頻度を有する。対立遺伝子頻度の症状は、多数の病的状態の遺伝的マーカーとして使用される。

近年、HLAシステムと様々な疾患との関連が鋭意研究されている。従って、HLA B27対立遺伝子を有する患者において、関節炎、ロイター病などの自己免疫疾患が95％で観察されることが確立されている。集団においてこの抗原よりも約20倍頻繁に発生する。

抗リン脂質症候群患者の86.4％において、HLA DQ4が決定されている。あなたが夫のHLA DQ 201を持っているなら、50％の症例では陰性であるでしょう。

HLA B14の存在下で、配偶者は副腎生殖器症候群遺伝子の存在について検査されるべきである。HLA B18では、発達異常を有する子供の確率が高い。

習慣的流産は、特定のHLA対立遺伝子と表現型の発生率の増加となったとき：A19、B8、B13、B15、B35、DR5、DR7その発生率である19％、9.5％、19％、17.5％、22.2％ 、69.6％、39.1％であり、合併していない妊婦ではそれぞれ6.3％、3.8％、10.3％、16.7％、29.9％、22.7％であった。

HLA表現型に加えて、多くの研究者は、配偶者と抗原HLAとの適合性が非常に大きな役割を果たすと考えている。主な考え方は、HLAシステムとの適合性がブロッキング因子の役割を果たす抗体を発現しない場合である。配偶者が2つ以上のHLA抗原に適合する場合、流産リスクはほぼ100％です。

HLAシステムにおける配偶者の互換性と、長期間の複製におけるその重要性は、免疫学者および助産師の注意の分野にとどまっている。父親または献血者のリンパ球またはその両方を用いた習慣性流産の治療におけるリンパ球療法の役割に関する研究の全ラインがある。この療法には多くの支持者がいます。

同時に、この療法の多くの反対派は、適合性が役割を果たす可能性は低いと考えており、リンパ球療法はこの療法の支持者と同じ効果を与えないと考えている。

この問題を解決する方法論的に異なるアプローチから異なる結果が得られる：患者の異なるグループ、注入されるリンパ球の異なる量、異なる妊娠期間、治療下での投与など。

HLAシステムについての本来の視点は文献にはまだあるが、Chiristiansen OBらによると、（1996）に記載されているように、親抗原の相溶性効果は非免疫原性であり得る。マウス胚に関する実験では、著者らは、HLAと密接に関連する致死的な劣性遺伝子の存在を示した。特定のHLA対立遺伝子についてホモ接合マウスマウスは、胚発生の異なる段階で死ぬ。HLAでは、同様の複合体が人になる可能性があります。その場合、親HLA適合性は二次的であり、HLA関連致死遺伝子の胚に対するホモ接合性を反映する。

この領域におけるさらなる研究は、生殖器系におけるHLAの位置のより正確な決定を可能にする。

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