腸管にダメージを与えることなく危険な細菌を殺す抗生物質ロラマイシンが発見されましたマイクロバイオーム

最近、Nature に掲載された研究によると、米国の科学者が、グラム陰性菌のリポタンパク質輸送システムを標的とするロラマイシンと呼ばれる新しい選択的抗生物質を開発し、発見したとのことです。研究者らは、ロラマイシンが多剤耐性グラム陰性病原体に対して有効であり、マウス感染モデルでも有効であり、腸内微生物叢を保護し、二次感染を防ぐことを発見しました。

抗生物質は腸内微生物叢を破壊し、クロストリジウム・ディフィシルなどの病原体に対する感受性を高め、胃腸、腎臓、血液の問題のリスクを高めます。グラム陽性か広域スペクトルかにかかわらず、ほとんどの抗生物質は腸内常在菌に害を及ぼし、ディスバイオシス。グラム陰性菌専用の抗生物質がマイクロバイオームに与える影響は、その希少性のため不明です。抗生物質の標的のほとんどがグラム陽性菌とグラム陰性菌で共通しているため、検出が困難です。腸内マイクロバイオームにはさまざまなグラム陰性菌が含まれているため、コリスチンなどの雑多な抗生物質は重大なディスバイオシスを引き起こす可能性があり、その使用が制限されます。

耐性感染症のため、グラム陰性菌用の新しい抗菌剤の必要性が高まっているにもかかわらず、過去 50 年間、食品医薬品局 (FDA) によって承認された新しいクラスはありません。グラム陰性菌の複雑な膜構造と排出ポンプにより、発見は複雑になっています。マイクロバイオームを保護するグラム陰性菌専用の抗生物質を開発するには、病原菌と共生菌の間に大きな相同性の違いがある、グラム陰性菌に特有の重要なタンパク質を標的にする必要があります。この研究では、科学者らはロラマイシンと呼ばれる新しい抗生物質を開発し、報告しました。これは、さまざまなグラム陰性病原体にとって重要なペリプラズムリポタンパク質 Lol 輸送システムを標的としています。

この研究では、科学者らはグラム陰性細菌の Lol システムの主要成分である LolCDE を標的としました。このシステムの潜在的な阻害剤を見つけるためのスクリーニングが行われ、その後、それらの阻害剤が合成され、評価されました。ロラマイシンの有効性は、E. Coli、K. Pneumoniae、E. Cloacae の多剤耐性臨床分離株に対してテストされました。ロラマイシンと他の化合物の感受性研究が行われています。

ロラマイシン耐性変異体が開発され、適応度が比較されました。ロラマイシンの殺菌効果は、成長曲線を使用して研究されました。共焦点顕微鏡を使用して、標的細菌の表現型の変化を観察しました。分子モデリングと動的シミュレーション、アンサンブルドッキング、クラスター分析を使用して、ロラマイシンの結合部位と阻害メカニズムを調査しました。

さらに、マウスにピリジンピラゾール (化合物 1) とロラマイシンを 3 日間腹腔内投与しました。ロラマイシンの生物学的利用能を評価するために、薬物動態研究を実施しました。感染モデルを使用して、肺炎と敗血症の治療におけるロラマイシンと化合物 1 の有効性を比較し、ロラマイシンを経口投与しました。マウスの微生物叢は、糞便サンプルを使用して 16S リボソーム RNA シーケンシングによって分析されました。さらに、抗生物質を投与したマウスを C. ディフィシルに曝露し、病原体を自力で排除する能力を評価しました。

ロラマイシンは、LolCDE 複合体の阻害剤であり、大腸菌への蓄積が低い特定のグラム陰性病原体に対して高い活性を示しています。ロラマイシンは選択性を示し、グラム陽性およびグラム陰性の共生細菌の両方を保護します。哺乳類細胞に対する毒性は最小限で、ヒト血清の存在下でも効果を発揮します。ロラマイシンは、大腸菌、K. Pneumoniae、および E. Cloacae の多剤耐性臨床分離株に対して高い活性を示しました。ロラマイシンは他の化合物よりも優れており、最小発育阻止濃度の範囲が狭く、多剤耐性株に対して有効性を示しています。

耐性株における lolCDE の配列決定では、ロラマイシン耐性に関連する変異は見られず、有望な抗生物質候補としての可能性が強調されました。ロラマイシンは、株間で耐性の頻度が低いことが示されました。LolC および LolE タンパク質がターゲットとして特定され、耐性に関連する特定の変異が見られました。ロラマイシンは、試験した細菌に対して殺菌効果または静菌効果を示しました。ロラマイシンで処理した細胞は膨張が見られ、リポタンパク質輸送の阻害が示唆されました。ロラマイシン耐性変異体は、処理に対する表現型反応が変化し、LolC と LolE の関与を示唆しました。

ロラマイシンは、BS1 と BS2 部位での結合を競合的に阻害することで、リポタンパク質輸送を阻害しました。疎水性相互作用が主なものであることが判明し、第一級アミンを含む化合物の有効性の低下を説明できます。耐性変異はロラマイシンの結合親和性に影響を及ぼし、結合部位を不安定化する役割を担っていることを浮き彫りにしました。ロラマイシンは、化合物 1 と比較して、細菌負荷の軽減と大腸菌 AR0349、K. Pneumoniae、E. Cloacae などの多剤耐性細菌を含む感染モデルでの生存率の向上において優れた有効性を示しました。

ロラマイシンの経口投与は、顕著なバイオアベイラビリティと有効性を示し、コリスチン耐性大腸菌に感染したマウスの細菌負荷を軽減し、生存率を高めました。ロラマイシンは、アモキシシリンやクリンダマイシンと比較して、腸内微生物叢の豊かさと多様性を維持し、腸内微生物叢への影響は最小限でした。ロラマイシンを投与したマウスと対照動物では、C. Difficile のコロニー形成が最小限に抑えられました。対照的に、アモキシシリンまたはクリンダマイシンを投与したマウスは、実験全体を通じて高いコロニー形成を示し、C. Difficile を排除できませんでした。

結論として、この先駆的な研究は、腸内微生物叢へのダメージを最小限に抑え、二次感染を防ぐ可能性のある特定の抗生物質としてロラマイシンを特定しました。この薬の臨床的有用性を確認するには、さらなる研究と臨床試験が必要です。将来的には、ロラマイシンの微生物叢保護効果は、臨床診療において現在の広域スペクトル抗生物質よりも大きな利点をもたらし、患者の転帰と全体的な健康を改善する可能性があります。