研究者らは、結腸腫瘍の発症に関する一般的な理論を否定した

ウェイル・コーネル医科大学の研究者が主導したこの研究は、大腸がんのほとんどが、がんを引き起こす遺伝子変化が起こる前に腸の幹細胞の喪失から始まるという新たな証拠を提供している。 5 月 29 日に ジャーナル Developmental Cell に掲載されたこの研究結果は、大腸がんの発症に関する既存の理論に疑問を投げかけ、発症前にこの病気を診断する新しい方法を示唆しています。

「大腸がんは非常に多様であるため、長年にわたりこれらの腫瘍を分類して治療を標的とすることが困難でした」と、コーネル大学ウェイル校病理学・臨床検査医学部の Homer T. Hurst III 病理学腫瘍学教授で細胞および腫瘍病理生物学の副学部長である主任研究著者の Jorge Moscat 博士は述べています。この多様さ、つまり患者間および同じ腫瘍内でも腫瘍細胞の特性が異なることが、治療を特に困難にしています。

大腸腫瘍は、通常腺腫と鋸歯状腺腫という 2 種類の前癌性ポリープから発生する可能性があります。通常腺腫は、腸粘膜のくぼみのような構造である陰窩の底にある正常な幹細胞の変異から発生すると以前は考えられていました。一方、鋸歯状腺腫は、陰窩の先端に不思議と現れる胎児の特徴を持つ別の種類の幹細胞に関連しています。科学者は、腫瘍形成のこれらの異なるプロセスを「ボトムアップ」と「トップダウン」と表現しています。

「がんが進行するにつれて、これらの 2 つの経路がどのように始まり、進行するかを正確に特定して、その異質性をよりよく理解したいと考えました」と、研究の共同主執筆者で、ウェイル コーネル メディカル カレッジ病理学および臨床検査医学部のホーマー T 病理学腫瘍学教授であり、ウェイル コーネル メディカル カレッジ マイヤー キャンサー センターのメンバーでもあるマリア ディアス メコ博士は述べています。これは、最初は平らな形状のため医師が見逃すことがあり、後に悪性腫瘍になる可能性があるギザギザの腫瘍の場合に特に重要です。

この研究の共同筆頭著者は、コーネル大学ウェイル医科大学病理学・臨床検査医学部の博士研究員である木下博人博士とアンジョ・マルティネス・オルドニェス博士です。

大腸がんの原因の解明

研究者らは以前、両方のタイプの人の大腸腫瘍の多くで、非典型タンパク質キナーゼC（aPKC）と呼ばれるタンパク質のレベルが異常に低いことを発見しました。新しい研究では、動物モデルと培養された腸オルガノイドで aPKC 遺伝子が不活性化されると何が起こるかが調べられました。

「私たちはボトムアップとトップダウンの理論でこのプロジェクトに取り組みましたが、どちらの腫瘍タイプでも aPKC 遺伝子の不活性化後に腸幹細胞が失われていることに驚きました」と、コーネル大学ウェイル医科大学のサンドラ・アンド・エドワード・マイヤーのメンバーでもあるモスカット博士は述べています。

鋸歯状腺腫の特徴的な頂端幹細胞は、陰窩の底にある正常な幹細胞が死滅し、陰窩全体の構造が乱れた後にのみ発生します。 「つまり、通常のがんは下から上に向かって発症し、鋸歯状がんも下から上に向かって発症するのです」とモスカット博士は述べた。

この研究結果は、大腸がん発症の新しい統一モデルを示唆している。腸陰窩の損傷により aPKC タンパク質の発現が減少し、陰窩の底部にある正常な幹細胞が失われる。これらの幹細胞がなければ、陰窩は再生できない。生き残るために、この構造は底部で再生幹細胞の代替集団を生み出すか、上部で胎児のような幹細胞を増やすかのいずれかになる。これらの置換細胞は、その後、がんを引き起こす可能性があります。

「aPKC タンパク質の発現がどのように制御されるかをよりよく理解できれば、腫瘍の発生を制御および予防し、腫瘍の進行をよりよく理解することができます」と、マリア・ディアス・メコ博士は述べています。

チームは現在、腫瘍の早期発見、患者の腫瘍の分類、およびより優れた治療法の開発に使用できる分子検査の開発を目指して、さまざまな段階のヒト腫瘍における aPKC 発現パターンを研究しています。