小分子がミエリン鞘修復に有望

ESI1 と呼ばれる新しいタンパク質機能阻害剤で治療すると、多発性硬化症 (MS) の症状を模倣したマウスと実験室で培養されたヒトの脳細胞は、健康な軸索機能を保護する重要なミエリン鞘を修復する能力を示しました。

この画期的な成果は、ジャーナル Cell に掲載され、MS 患者の運動制御を奪い、加齢とともに認知機能が徐々に低下する神経損傷の一種を回復させるこれまでの試みを長い間妨げてきた課題を克服したようです。

「現在、MS などの壊滅的な脱髄疾患におけるミエリン損傷を修復する効果的な治療法はありません」シンシナティ小児病院の脳研究の専門家で、本研究の責任著者である Q. Richard Lu 博士は次のように語っています。「これらの結果は、治療の焦点を症状の管理からミエリンの修復と再生の積極的な促進へと変える可能性のある新しい治療経路を示唆しているため、重要です。」

障害を取り除くことで治癒を促進

新しい発見につながった重要な洞察は、MS の脳の損傷領域にはミエリン損傷の修復に必要な種類の細胞がまだ含まれているが、この病気は修復機能を抑制するために一緒に働く他の種類の細胞と信号を活性化するという観察でした。 /p>

脳内の有益な細胞であるオリゴデンドロサイトは、神経細胞の軸索を包むミエリン鞘の生成を担っています。これは、電線を包むプラスチックの絶縁体のような役割を果たします。病気や加齢による摩耗などにより、保護ミエリンが損傷すると、神経シグナル伝達が妨げられます。損傷した神経がどこにつながるかによって、これらの障害は動作、視覚、思考などに影響を及ぼします。

基本的に、研究チームは抑制された修復プロセスのブロックを解除し、オリゴデンドロサイト (OL) が自由に機能できるようにする方法を発見しました。

修復の抑制プロセスに関与する遺伝子の変化とシグナルを特定し、抑制を逆転させることができる小分子化合物を見つけることは、困難な作業でした。 5年以上に及ぶこのプロジェクトには、シンシナティ小児病院、シンシナティ大学、およびオーストラリア、中国、ドイツ、インド、シンガポール、英国の大学を含む14の機関から4人の共著者と29人の共著者が参加しました。

チームの主な発見:

MSにおけるミエリン生成を阻害するメカニズムの特定

保存された剖検組織の分析により、MS病変のOLにはH3K27acと呼ばれる活性化ヒストンマークが欠けている一方で、遺伝子活動の抑制に関連する他の2つの抑制ヒストンマーク、H3K27me3とH3K9me3が高レベルで発現していることが明らかになりました。

抑制を逆転させることができる化合物の発見

研究チームは、遺伝子発現を変更し、抑制されたOLに影響を与える酵素を標的とすることが知られている数百の小分子化合物のライブラリを調査しました。研究チームは、化合物 ESI1 (エピジェネティック抑制阻害剤 1) が、調査した他のどの化合物よりもほぼ 5 倍強力であると判断しました。

この化合物は、OL 内の望ましいヒストン マーク H3K27ac のレベルを 3 倍に高める一方で、2 つの抑制ヒストン マークのレベルを劇的に低下させました。さらに、この研究では、ESI1 が細胞核内で脂肪とコレステロールのレベルを制御する「生体分子凝縮物」と呼ばれる特殊な膜のない調節ノードの生成を促進する新しい方法を明らかにしました。

これらのノードは、神経線維の重要な構成要素であるミエリンを生成するために必要な必須脂肪とコレステロールの生成を促進する焦点として機能します。

マウスと実験室で培養されたヒト組織での利点の実証

老化マウスと MS 模倣マウスの両方で、ESI1 治療はミエリン鞘の生成を刺激し、失われた神経機能を改善しました。テストには、遺伝子活性化の追跡、軸索を取り囲む微細な新しいミエリン鞘の測定、治療を受けたマウスが水迷路をより速く通過する様子の観察などが含まれていました。

次に、研究チームは実験室で培養されたヒトの脳細胞で治療をテストしました。研究チームは、脳オルガノイドの一種であるミエリンオルガノイドを使用しました。ミエリンオルガノイドは、完全な脳に比べて大幅に簡素化されていますが、それでも複雑なミエリン形成細胞を生成します。オルガノイドを ESI1 にさらすと、治療によりミエリン形成細胞のミエリン鞘が長くなったと研究で報告されています。

結果と次のステップ

MS は、いくつかの主要な神経変性疾患の中で最もよく知られています。ルー氏は、この新たな発見は、これらの疾患の退行性効果を阻止するための新たなアプローチを刺激する可能性があると述べている。

ミエリン再生治療は、脳や脊髄の損傷から回復している人々にとっても役立つ可能性がある。

しかし、この研究の最も広範囲にわたる影響は、ESI1 または類似の化合物を使用して、加齢に伴って頻繁に起こる認知機能の低下を遅らせたり、逆転させたりする可能性があるということである。ミエリンの喪失が加齢に伴う認知機能の低下の一因となっていることは、多くの研究で示されているとルー氏は述べている。

しかし、ESI1 の臨床試験を潜在的な治療法として開始できるかどうかを判断するには、さらなる研究が必要である。たとえば、ESI1 の効果は、投与量と治療期間を調整したり、特定の時間帯に「パルス療法」を使用したりすることで修正する必要があるかもしれない。ESI1 よりもさらに効果的な化合物を開発できるかどうかを判断するためにも、さらなる研究が必要である。

「この研究は始まりに過ぎません」とルー氏は述べている。 「ESI1 が発見される前は、ほとんどの科学者は MS における再髄鞘形成の失敗は前駆細胞の成長が停止したためだと信じていました。私たちは現在、損傷した脳に存在する OL の活動を逆転阻害することで髄鞘再生が可能になるという概念実証を示しています。」