食欲中枢を標的とした新しい治療法でマウスの体重減少が引き起こされる

Nature の画期的な記事では、肥満患者で体重減少を促進する有望な新しい治療法について説明されている。マウスの体重減少は、既存の薬に比べてはるかに効果的です。このアプローチでは、分子を脳の食欲中枢に送り込み、脳の神経可塑性に影響を与えます。

「現在市販されている薬は、減量薬の第一世代であると考えています。現在、私たちは脳の可塑性に影響を与え、非常に効果的と思われる新しいタイプの減量薬を開発しました。」

これは、コペンハーゲン大学のノボ ノルディスク財団基礎代謝研究センターの准教授でグループリーダーのクリストファー クレメンセン氏の言葉です。同氏は、権威ある科学誌「ネイチャー」に掲載された新しい研究の主任著者です。

この研究では、クリストファー クレメンセン氏と彼の同僚が、減量ホルモン GLP-1 の新しい用途を実証しています。 GLP-1 は「トロイの木馬」として利用でき、特定の分子をマウスの脳に送り込むことで、脳の可塑性に効果的に作用し、体重減少につながります。

「これらの分子と組み合わせた GLP-1 の効果は非常に強力です。マウスによっては、GLP-1 のみを投与されたマウスの 2 倍の体重減少が見られる場合もあります」とクレメンセン氏は言います。

これは、将来の患者がより少ない投与量で同じ効果を得られる可能性があることを意味します。さらに、この新薬は、既存の減量薬に反応しない人々にとっての代替薬となる可能性がある。

「マウスでの研究では、吐き気など、現在の減量薬を投与された患者が経験するのと同様の副作用が見られた。しかし、この薬は非常に効果的であるため、将来的には投与量を減らして副作用の一部を軽減できる可能性がある。ただし、人々がこの薬にどう反応するかはまだわかっていない」と彼は付け加えた。

この新しい減量薬の試験はまだ、細胞と実験動物を使った研究に基づく、いわゆる前臨床段階にある。次のステップは、人間を対象とした臨床試験です。

「GLP-1 をベースにした薬が減量につながることはすでにわかっています。GLP-1 に付加した分子は、いわゆるグルタミン酸神経伝達物質系に作用します。実際、他の人間を対象とした研究では、この化合物ファミリーには減量に大きな可能性があることが示唆されています。この 2 つの化合物を 1 つの薬に組み合わせると、どのような効果が得られるかがわかります」とクレメンセン氏は強調します。

この薬は、人間を対象とした 3 段階の臨床試験を受ける必要があります。クレメンセン氏によると、この薬が市場に出るまでに 8 年かかる可能性があります。

脳は過剰な体重から体を守る クレメンセン氏と同僚は、慢性うつ病やアルツハイマー病の治療に使用される分子に興味を持ちました。

これらの分子は、NMDA 受容体と呼ばれるタンパク質受容体をブロックします。NMDA 受容体は、脳の接続性の長期的な変化に重要な役割を果たし、学習と記憶の分野で科学的に注目されています。これらの受容体を標的とする薬は、特定の神経接続を強化または弱めます。

「この分子ファミリーは、脳に永続的な影響を及ぼす可能性があります。研究により、比較的まれな治療でも脳の病理に永続的な変化をもたらす可能性があることがわかっています。私たちの研究でも神経可塑性の分子シグネチャが見られており、この場合は減量に関連しています」と彼は説明します。

人間の体は、一定の体重と脂肪量を守るように進化してきました。進化の観点から見ると、これはおそらく私たちにとって有利であり、食糧不足の期間を生き延びることができることを意味します。今日、世界の多くの地域では食糧不足は問題ではなく、人口の 肥満 に苦しむ人が増えています。

「今日、世界中で 10 億人以上の人が BMI が 30 以上です。そのため、この病気を管理し、体重を低く保つのに役立つ薬の開発がますます重要になっています。私たちは研究でこのテーマに多くのエネルギーを注いでいます」とクレメンセンは言います。

トロイの木馬が神経可塑性調節因子を食欲調節ニューロンに送達 消化管ホルモン GLP-1 に基づく薬が、減量の鍵となる脳の一部、つまり食欲制御センターを効果的に標的にすることがわかっています。

「細胞レベルでこの新薬がエキサイティングなのは、GLP-1 と NMDA 受容体をブロックする分子を組み合わせていることです。GLP-1 をトロイの木馬として使用して、食欲制御に影響を与えるニューロンにこれらの小分子を独占的に送達します。GLP-1 がなければ、 「NMDA受容体を標的とする分子は脳全体に作用するため、非特異的となるだろう」とクレメンセン博士研究員で、この研究の第一著者であり、分子を合成した化学者であるジョナス・ピーターセン博士は言う。

非特異的な薬剤は、さまざまな神経生物学的疾患の治療薬で以前に観察されたように、深刻な副作用を伴うことが多い。

「多くの脳疾患は、薬剤が血液脳関門と呼ばれるものを通過しなければならないため、治療が困難である。ペプチドやタンパク質などの大きな分子は通常、脳にアクセスするのが難しいが、多くの小さな分子は脳全体に制限なくアクセスできる。「我々は、脳内の食欲制御センターへのGLP-1の特異的アクセスを利用して、そうでなければ非特異的となるこれらの物質の1つを送達した」とクレメンセン博士は述べ、次のように付け加えた。

「この研究では肥満と減量に焦点を当てましたが、これは実際には、脳の特定の部分に薬剤を送達するためのまったく新しいアプローチです。ですから、私たちの研究が、神経変性疾患や精神障害などのこれらの症状を治療するためのまったく新しい種類の薬への道を切り開くことができることを願っています。」