薬物誘発性皮膚発疹のメカニズムの研究

薬は患者の回復や症状の改善に役立つことが多いですが、世界中で何百万人もの人々が毎年、薬に対する予測できない毒性反応に苦しんでいます。特に、皮膚の発赤、水疱、かゆみなどの症状を伴う薬疹は非常に一般的です。

重度の薬疹は生命を脅かす可能性があり、長期的な影響を及ぼします。そのため、薬疹がどのように、なぜ起こるのかを理解することは、医学の重要な研究分野です。

この目的のために、これまでの研究では、特定の遺伝子の特定の変異が薬疹の潜在的な原因物質として特定されています。科学者は、白血球の表面に発現し、免疫系で重要な役割を果たすタンパク質であるヒト白血球抗原（HLA）をコードする遺伝子が薬疹に関与していると考えています。しかし、現在の理論では、HLA関連の薬疹が、体全体の複数の臓器ではなく、皮膚に現れることが多い理由を説明できません。

この知識のギャップを埋めるために、千葉大学大学院医学薬学研究科の青木茂樹教授、伊藤公生教授、風岡明教授を含む研究チームが、HLAと薬疹の関係について詳細な研究を行いました。彼らの研究結果は、PNAS Nexus に掲載されました。

研究者らはまず、皮膚に見られる主な細胞であるマウスのケラチノサイトで一連の実験を行いました。これらのケラチノサイトは、抗ウイルス薬アバカビルに特異的に結合する HLA 遺伝子の特定の変異体である HLA-B57:01 を発現するように改変されています。次に、アバカビルに曝露された HLA-B57:01 を発現する遺伝子操作マウスでこれらの結果を確認しました。

研究者らは、HLA-B*57:01 を発現しアバカビルに曝露されたケラチノサイトが、細胞質へのカルシウムの即時放出や熱ショックタンパク質 70 (HSP70) の発現増加などの小胞体 (ER) ストレス応答を示すことを発見しました。また、サイトカイン産生の増加と免疫細胞の移動も観察されました。アバカビルへの曝露により、ER における HLA のミスフォールディングが起こり、ER ストレスが生じました。

さらに、研究者らは、4-フェニル酪酸 (4-PB) を使用することで ER ストレスを軽減できることを発見しました。このストレスを排除することで、重篤な薬疹の症状の発現を抑えることができました。この新しい知識は、薬疹の革新的な治療オプションの基礎となる可能性があります。

しかし、この新しい情報は、HLA についてすでに知られていることとどのように対照的でしょうか?

「HLA 分子は免疫システムの不可欠な要素であり、通常は白血球に外来抗原を提示し、白血球はこれらの抗原を自己または非自己として評価します。この確立された役割において、HLA は通常、小さな役割を果たします」と青木博士は説明します。

「しかし、私たちの研究は、皮膚細胞における HLA 分子の新しい機能を強調しています。ケラチノサイト内の特定の HLA 遺伝子型は、特定の薬物を異物として認識し、小胞体ストレス反応を引き起こすことがわかりました。」

総合すると、この研究の結果は、皮膚細胞における潜在的な脅威を検出して対応する HLA タンパク質の新しい役割を明らかにしています。したがって、その機能は、免疫システムへの抗原の単純な提示をはるかに超える可能性があります。さらに、遺伝子検査によって個人の HLA 変異を判定できるため、この研究は重篤な薬物有害反応に対する予防策や診断法の開発に役立つ可能性があります。

青木博士によると、これは現在の医学の方向性や傾向と一致しています。 「10年後には、個人のゲノムに基づいた個別化医療が標準的診療となる『全ゲノム』の時代に入ると予想しています」と彼はコメントしています。

「この研究結果に基づき、HLA依存性の薬物有害反応の根底にあるメカニズムを包括的に理解することで、副作用による不必要な苦しみを患者が回避しながら安全な医療が可能になると考えています。」

全体として、この分野の今後の研究により、薬疹の発生を最小限に抑え、致命的となる可能性のある薬物有害反応から人々を救うことができる可能性があります。