子どもの免疫システムがA型連鎖球菌を認識することを「学習」する方法と、それが将来のワクチンに及ぼす影響

化膿レンサ球菌（前述のA群レンサ球菌）は、一見無害な風邪の仲間のように見えますが、扁桃炎、膿痂疹（膿皮症）、猩紅熱、そして重症化するとリウマチ性心疾患を引き起こします。毎年約50万人が死亡しており、その主な負担は低所得国と中所得国にのしかかっています。ワクチンが開発されれば状況は劇的に変わる可能性がありますが、根本的な疑問が浮かび上がってきます。それは、そもそもヒトにはどのような自然防御機能があり、この細菌は何を「標的」にしているのか、ということです。

ガンビアの研究チームは、この問いに可能な限り「生々しい」方法で答えました。彼らは1年間にわたり家族を観察し、新生児から高齢者まで、定期的に咽頭と皮膚の綿棒検査、そして血液検査を行いました。その結果、細菌と接触した際に人々の体内で体液性免疫（抗体）がどのように構築されるのか、そしてどの抗体が新たな感染に対する真の防御力と関連しているのかを詳細に描いた、稀有な「映像」が生まれました。この研究は、ネイチャー・メディシン誌に掲載されました。

具体的には何が研究されたのでしょうか?

科学者たちは、2種類の細菌標的に対する抗体を調べました。

1. 保存された抗原は多くの株に共通する領域です。

• SLO（ストレプトリジンO）：血液細胞を破壊する毒素。
• SpyCEP: シグナル伝達分子（IL-8 など）を「切断」して、免疫細胞が感染部位に到達するのを防ぐ酵素。
• SpyAD: 細菌の付着と分裂に重要なマルチタスクタンパク質。
• GAC: 連鎖球菌の表面にある炭水化物の集合体。

さらに、DNaseB は、細菌との最近の接触の「ビーコン」として測定されることが多かった。

2. Mタンパク質は、 S. pyogenes の表面で最も「免疫原性」が高いタンパク質です。その先端は株によって大きく異なります（数百種類もあるため、「emm型」と呼ばれます）。Mタンパク質に対する抗体は通常、型特異的で、「自身の」型には非常によく反応しますが、他の型には反応しにくくなります。

同時に、機能テストも実施されました。これらの抗体のレベルが高い血清は、毒素をブロックしたり、酵素を妨害したり、免疫細胞が細菌を「食べる」のを助けたりと、本当に何かするのでしょうか。

デザイン：産院から庭まで

• 母子コホート（94 組）：出生時の母親の血と臍帯血、その後、子どもの生後 1 年目のいくつかの時点の血。
• 世帯調査（SpyCATS）：44世帯442名、月1回の訪問に加え、症状に応じて予定外の訪問を実施。13ヶ月間で、発病108回（主に膿皮症）、保菌90回（細菌は存在するが症状はなし）。

これは重要です。ガンビアでは膿皮症や保菌は珍しいことではなく、子どもたちは早い段階でさまざまな菌株に接触することがよくあります。

最も興味深い点 - ポイントごとに

1) 母親からの抗体は存在するが、すぐに消えてしまう

乳児は胎盤を通して、SLO/SpyAD/SpyCEPに対するIgG抗体（さらにひどいのは炭水化物GACに対するIgG抗体）をかなり高いレベルで受け取ります。しかし、生後数ヶ月でこれらの抗体は減少します。9～11ヶ月までに、約4人に1人（23%）の乳児が血清学的「ジャンプ」を経験します。これは、細菌との初めての接触と、乳児自身の防御力形成の始まりを示す確かな兆候です。

2) 抗体の急増は2歳未満の子供で最も顕著である

これは、扁桃炎、膿皮症、さらには咽頭と皮膚の両方における無症状の保菌など、あらゆる事象の後のことです。「ベース」バーが低いほど、抗原に遭遇した後の「波」は高くなります。これは理にかなっています。

3) 主な発見：SLO、SpyAD、SpyCEPに対する抗体レベルが高いと、新規イベントのリスクが低下する

著者らは、これら3つの保守的抗原に対するIgG抗体レベルが一定の閾値を超えると、培養検査で確認されるエピソード（疾患または保菌）が今後数週間以内に発現する可能性が低くなることを注意深く示しました。そして、この効果は、年齢、性別、家族構成、そしてMタンパク質に対する抗体レベルを考慮しても持続しました。

ヒトへの応用：菌株の共通標的に対する抗体は、単なる美しいグラフではありません。実際、実用的な防御と密接に関係しています。

さらに、これらの抗体が一度に複数高くなると、防御力は鎧の層のように強くなるように見えました。

4) これらの抗体は実際に「効く」のでしょうか?

はい。「結合」IgGが高かったのは、

• 血清はSLO毒素による溶血を抑制するのに優れていた。
• SpyCEP酵素のIL-8を「切断」する能力をより強く阻害し、
• オプソニファゴサイトーシス（免疫細胞がより容易に「パッケージ化」した標的）が、粒子とemm1細菌全体の両方で大幅に増加しました。

5) Mタンパク質に対する抗体についてはどうでしょうか?

イベント後にも増殖しますが、予想通り、「自身の」型（相同型）に対してはより強く、クラスター内の「近縁種」に対しては弱く、「外来種」に対してはほとんど増殖しません。Mタンパク質に対する「クラスター関連」抗体の上昇も、リスクの低下と関連していました。しかし、重要なのは、抗M抗体を考慮しても、SLO/SpyAD/SpyCEPに対する抗体と防御との関連は独立していたことです。

これがワクチンにとって大きな一歩となる理由

主な戦略は 2 つあります。

• Mタンパク質をベースとした多価ワクチン：最も一般的なEMM型の「カクテル」を投与し、「クラスター」内での交差防御効果を期待する。問題は、ガンビアのような国では株が極めて多様であり、「トップ」に到達するのが難しいことである。
• 保守的抗原に対するワクチン（SLO、SpyCEP、SpyAD、GAC など）：理論的には多くの株に対する「幅広い傘」です。

この研究の斬新な点は、SLO/SpyAD/SpyCEPに対する高レベルの抗体が防御に有効であることが実生活で実証されたことです。マウスや試験管内だけではありません。これは、特にEMM型が雑多な地域において、これらの標的を候補ワクチンに含めることを支持する強力な根拠となります。

いつワクチン接種を受けるべきですか?

データは 2 つのシナリオを示唆しています。

• 早期：生後11ヶ月までに、多くの乳幼児が既に連鎖球菌に馴染んでおり、2歳までに免疫システムが活発に「調整」されます。早期のワクチン接種は、危険な自己免疫疾患（リウマチ）の発症を「誘発」する可能性のある初回および再発を予防できる可能性があります。
• そして、それは後々役に立ちます。10代の若者や成人でさえ、保守的な抗原に対する抗体を「そのレベル」で持っているわけではないので、ワクチンのブースター効果も不要ではありません。

正確な年齢別の戦略は、臨床試験と疾病負荷モデル化によって決定される必要があります。

膿皮症と扁桃炎の違いは何ですか?

研究者らは、咽頭における保菌に対する最も強い防御シグナルを確認しました。皮膚症状に関しては、環境要因（皮膚の微小外傷、衛生状態、熱／湿度）が抗体の働きを「抑制」する可能性があります。これは試験計画において重要です。エンドポイントは咽頭炎と膿皮症ですが、同じ効果を期待すべきではありません。

過大評価しないための制限

• 培養検査はPCR検査ほど感度が高くないため、見逃されるケースもあるかもしれません。
• 月一回の訪問では、運送の短期集中を捉えることはできません。
• 一部の M ペプチドの検査では特異性が限られていました (著者らはこれを考慮して感度の高いアッセイを実施しました)。
• 病気とキャリア状態の「保護閾値」を区別するのに十分な力がありませんでした。

ただし、調査結果は次のような理由から確実です。

• 分析は年間を通じて多くの時点で実施され、
• 機能検査が使用された（「Indiax抗体」だけでなく）
• 年齢、性別、家族の規模、抗Mレベルが考慮されました。

次は何？

• 2 歳未満の子供を含む、感染の負担が大きい国での SLO/SpyAD/SpyCEP (およびおそらく GAC) ワクチンの試験。
• 血清学的検査を標準化し、センター間で「保護閾値」を比較できるようにします。
• 保護期間と特定の臨床エンドポイント（狭心症、膿皮症、リウマチ）との関連性を理解するための、より長期のコホート観察。

1段落で要点を述べる

高度に蔓延している環境では、小児はA型連鎖球菌に非常に早期かつ頻繁に曝露されます。最も強い抗体反応は2歳未満の乳児で見られます。ヒトにおけるSLO、SpyAD、SpyCEPに対する抗体レベルの高さは、新規感染リスクの低下と関連しており、これらの抗体は機能的に「機能」しています。これは、Mタンパク質に加えて保存抗原を標的とするワクチン戦略と、早期のワクチン接種を考慮することを支持する強力な根拠となります。