網膜の「糖尿病」血管に対するセリンの効果：研究で示されたこと

ハーバード大学ボストン小児病院の研究グループがTheranostics誌に発表した論文によると、低酸素性網膜症の典型的なマウスモデルにおいて、一般的なアミノ酸であるセリンの補給が網膜血管の異常増殖（新生血管形成）を有意に抑制することが示されました。この「異常な」血管形成は、視力喪失の2大原因である未熟児網膜症と増殖性糖尿病網膜症の根底にあります。

アイデアを一言で言えば

低酸素状態の間、光受容体はエネルギー欠乏状態になり、「血管を増やす」という信号を送ります。その結果、多くの脆弱で漏れやすい毛細血管が形成されます。著者らは、網膜にセリン（単一炭素基の代謝において重要なアミノ酸であり、多くの脂質の前駆体）を供給した場合に、この病理学的反応が弱まるかどうかを検証しました。答えは「はい」であり、非常に説得力のある結果でした。

彼らは具体的に何をしたのでしょうか?

• 酸素誘発性網膜症（OIR）モデルが使用されました。新生マウスを 75% O₂ で飼育し、その後空気中に移しました。これにより「波のような」死が起こり、その後網膜低酸素症が起こり、生後 17 日目に新生血管のピークに達します。
• セリンは、相対的低酸素状態にある間に全身投与（腹腔内または経口投与）された。母動物には、逆の効果を調べるため、セリン／グリシン含有量の低い食事が別途与えられた。
• 各グループは、新生血管形成領域と「無血」領域で比較され、網膜の「マルチオミクス」解析（メタボロミクス、リピドミクス、プロテオミクス、scRNA-seq）が実施されました。さらに薬理学的には、脂肪酸のβ酸化（エトモキシル/マロニルCoA）とミトコンドリアATP合成酵素（オリゴマイシン）を阻害し、セリンの作用機序を調べました。

主な結果

• 病的血管の減少。セリンは新生血管形成領域を著しく減少させたが、母親の食事におけるセリン/グリシン欠乏は逆に新生血管形成領域を増加させた。
• エネルギーが物語の中心です。脂肪酸化（FAO）または酸化リン酸化（OXPHOS）が阻害されると、セリンの効果は消失しました。つまり、保護はミトコンドリアに依存しているということです。プロテオミクスではOXPHOSタンパク質が増加し、トランスクリプトミクスでは桿体光受容体クラスターにおける「呼吸」遺伝子の増加と血管新生促進シグナルの減少が見られました。
• 脂質痕跡。最も一般的な膜リン脂質であるホスファチジルコリンが網膜で増加しており、これは膜（光受容体）のターンオーバーが激しい組織では当然のことです。
• 候補メディエーター: HMGB1 は、低酸素状態時にセリンが血管新生促進シグナルを弱める可能性のあるノード調節因子として特定されています。

なぜこれが重要なのでしょうか?

今日の「強力な」治療法、すなわちレーザー治療や抗VEGF注射は視力を維持しますが、特に乳児においては限界と潜在的なリスクを伴います。網膜神経代謝を標的としたシンプルな栄養戦略は、治療間の穏やかな補完、あるいは「橋渡し」となる可能性があります。ヒトにおける観察データは間接的に一貫性があり、セリン濃度の低下は黄斑新生血管と関連しており、ROP（網膜色素変性症）および糖尿病網膜症ではセリン／グリシン経路のリモデリングが報告されています。本研究は、モデルではありますが、因果関係を示唆しています。

注意してください:今のところはネズミです

• OIR はモデルであり、人間の病気の完全なコピーではありません。セリン投与量を人間に直接「変換」することはできません。
• 全身アミノ酸補給は「無害なビタミン」ではありません。状況によっては、過剰なアミノ酸や代謝の変化によって副作用が生じる可能性があります。
• 臨床試験が必要です：安全性レジメン、有効期間（糖尿病網膜症の早産児と成人）、抗 VEGF との併用、ベースラインの血管リモデリングへの影響。

次は何？

論理的に次のステップは、ミトコンドリア機能/網膜脂質プロファイルバイオマーカーを使用した小規模な臨床パイロット、既存の治療法と組み合わせたセリンのテスト、そして全身アミノ酸負荷なしの標的介入のための正確な「分子ノブ」（同じHMGB1）の発見です。