「憂鬱に対抗する微生物」：腸内フローラのケアはうつ病や不安の緩和に役立つ

Nature誌に掲載された新たなレビュー記事は、近年の腸脳相関について私たちが学んだことを要約し、シンプルな点を指摘しています。気分と腸内細菌叢は密接に関連しており、プロバイオティクスやその他の「サイコバイオティクス」介入に関する大規模な臨床試験が間もなく開始されるほどです。便ドナー（FMT）から菌株特異的カプセル、食事プログラムまで、様々なアプローチがあります。もはや「効果があるのか？」という問いではなく、誰が、何を、どのような手段で効果があるのかが問われています。

研究の背景

うつ病と不安障害は依然として障害の主な原因であり、標準的なアプローチ（心理療法と薬物療法）はすべての人に効果があるわけではなく、しばしば不完全な解決策しか提供しません。こうした背景から、近年、「脳腸相関」という概念が注目を集めています。腸内細菌叢は代謝産物を形成し、免疫を調節し、迷走神経とホルモンの軸を介してストレス反応や神経伝達物質系に影響を与えます。この関連性は奇異なものではありません。動物では腸内細菌叢の移植が行動を変化させ、ヒトでは微生物群集の構成と機能が症状の重症度と相関しています。

臨床現場では、3種類の介入が出現しています。最も広範なツールは栄養療法であり、ホールフード、食物繊維、ポリフェノールに重点が置かれています。これは、有益な微生物の「燃料キャリア」となるプレバイオティクスであり、比較的安全な基盤となります。よりターゲットを絞ったツールはプロバイオティクス／「サイコバイオティクス」です。これは、炎症、神経伝達物質の合成と代謝、そしてストレス軸に影響を与える可能性のある菌株です。そして最後に、「トータルリセット」は微生物移植（FMT）です。これは、難治性うつ病を対象とした小規模な臨床試験で既に有望な兆候を示していますが、厳格な安全性と選択に関するプロトコルが必要です。

同時に、科学は因果関係とメカニズムの解明に依然として取り組んでいます。「健康な微生物叢」は人によって異なり、臨床効果は分類学上の構成よりも、微生物叢の機能、つまりどのような分子を産生するかによって決まる場合が多いのです。そのため、マルチオミクスパネル（代謝物、サイトカイン、ストレスホルモン）と患者の層別化は有望です。つまり、誰に食事療法が適しているか、誰に補助的なプロバイオティクスが適しているか、そして誰にもっと根本的な介入が必要かを判断することができるのです。

主な限界も明らかです。サンプル数が少ないこと、プロトコルが不均一であること、株と投与量の標準化が欠如していること、バイオマーカーの再現性が限られていることなどが挙げられます。次のステップは、並行メカニズムを用いた大規模ランダム化試験を実施し、どの介入が、どの患者サブグループにおいて、単独の気分調節薬として、また標準治療への追加として、実際に転帰を改善するのかを明らかにすることです。

すでに研究で明らかになっていること

• 微生物移植（FMT）
  治療抵抗性うつ病患者を対象とした初期の小規模試験では、効果の個人差はあるものの、参加者の一部から迅速かつ顕著な改善が報告されるなど、有望な兆候が見られます。現在、うつ病、双極性障害、強迫性障害、ADHDを対象とした複数のランダム化比較試験（RCT）が進行中です。
• 治療補助としてのプロバイオティクス
  7件のRCT（ランダム化比較試験）のメタアナリシスでは、プロバイオティクスは標準治療に追加することで症状を改善するものの、単独では効果がないことが明らかになりました。抗うつ薬による効果が不十分な患者を対象としたパイロットRCTでは、複数の菌株からなるプロバイオティクスを8週間補給したところ、プラセボと比較してうつ病と不安が大きく軽減されました。
• 食事は「広い鍵」
  地中海式の食事介入により、うつ症状が軽減されました。その論理は単純です。食物繊維とポリフェノールは微生物（プレバイオティクス）の「燃料」であり、広い範囲で生態系を再構築します。

微生物が脳に「話しかける」仕組み

動物実験では、腸内細菌叢と抑うつ・不安の表現型との関連が既に示されており、ヒトにおいても相関関係の基盤が蓄積されつつあります。複数のコミュニケーション経路が存在し、それらは同時に作用しています。

• 免疫システム：微生物が炎症とサイトカインのレベルを「調整」します。
• HPA（視床下部-下垂体-副腎）軸：ストレス反応とコルチゾールへの影響。
• 迷走神経: 腸管神経系から脳への直接の「配線」。
• 微生物代謝物: 短鎖脂肪酸は BBB を透過しますが、他の脂肪酸は神経伝達物質や成長因子の合成を変化させます。

重要：構成がすべてではありません。フローラの構成がわずかに変化しただけでも、機能（生成される分子）は大きく変化する可能性があります。そのため、科学者たちはマルチオミクス、つまり遺伝子、タンパク質、代謝物、免疫マーカーの統合解析へと移行しています。

「完全な再起動」とスポット歪み、どちらがより効果的でしょうか?

• FMT は「ハード リセット」を実現しますが、どの微生物がその役割を果たしていたかを知ることは困難です。
• サイコバイオティクスは潜在的な標的となる可能性があります。ある試験では、バチルス属菌株（ドーパミンとノルアドレナリンを産生する）が、セロトニンを介して作用するSSRIの効果を高める可能性があることが示されました。このメカニズムの相補性は、プロバイオティクスを治療の代替ではなく、補助療法として検討する理由の一つです。

ボトルネックはどこにあるのか（そしてカプセルを求めて走るのはなぜ早すぎるのか）

• サンプル数が少なく、バイオマーカーのノイズが多い。多くの研究で、サイトカインもBDNFも変化が見られなかった。シグナルは変動に埋もれており、メカニズムを解明した大規模なRCTが必要である。
• 「唯一健康な微生物叢」というものは存在しません。人によって「基準」は異なり、また、異なる種によって機能が「重複」していることも少なくないため、標準化は困難です。
• 資金とモチベーション。プロバイオティクスは特許取得が難しく、利益率は医薬品よりも低い。大規模なメカニズムに基づくRCTは、政府の支援や慈善団体の支援なしには資金調達が難しい。

これが今後数年間のクリニックにとって何を意味するのか

• 患者の層別化: マルチオミックパネル (微生物代謝物、免疫マーカーおよびホルモンマーカー) は、抗うつ薬と精神生物学薬に対する反応を予測し、組み合わせを選択するのに役立ちます。
• 食事は基礎、サイコバイオティクスは促進剤です。食べ物は生態系を広範囲に変化させ、カプセルは局所的に変化させます。これらは一緒に摂取すると、別々に摂取するよりも効果的に作用します。
• 併用療法：「抗うつ薬 + ドーパミン/ノルエピネフリン遮断薬」というアイデアは、SSRI が「弱い」ことが多い不安性うつ病に有望であるように見えます。

今、心に留めておくべきこと（研究者によると）

• メカニズムデータ（免疫マーカー、神経伝達物質、代謝物、神経画像）を同時に収集する大規模な RCT が必要です。
• 腸内細菌叢の管理は治療の代替にはなりません。現在、最も質の高いエビデンスは、補助的なアプローチ（食事療法／プロバイオティクスと標準治療）に関するものです。
• パーソナライゼーションは避けられません。効果は、初期の微生物プロファイル、ライフスタイル、遺伝的特徴によって異なります。

著者のコメント

Nature誌の記事の著者らは、慎重ながらも楽観的な見方を示している。腸と脳のつながりは既にエキゾチックな段階を脱しているものの、日常の臨床診療で活用できるようになるには、より確固としたメカニズムに基づく基盤が必要だ。著者らの主なメッセージは以下の通り。

• 「幸せの薬」ではなく、調整剤です。腸内細菌叢はうつ病や不安に影響を与える要因の一つですが、心理療法や薬物療法の代替にはなりません。最大の効果は、補助療法（食事療法／サイコバイオティクスと標準治療）によって期待されます。
• 構成から機能へ。焦点は「腸内に誰が生息しているか」から「腸内細菌叢は何をするか」へと移ります。代謝物、免疫・ホルモン回路、迷走神経の活性化などです。そのためには、マルチオミクスパネルとRCTにおけるメカニズムの同時収集が不可欠です。
• 個別化は避けられません。「唯一健康なマイクロバイオータ」は存在しません。食事療法、プロバイオティクス、あるいはFMTへの反応は、ベースラインの微生物プロファイル、ライフスタイル、そして遺伝子によって異なります。層別化、さらにはN-of-1プロトコルへの移行が進む可能性が高いでしょう。
• プロバイオティクスは単独ではなく、ブースターとして作用します。メタアナリシスでは、菌株を治療に追加した場合（例えば、ドーパミン／ノルアドレナリンや炎症に作用するセロトニン作動性抗うつ薬を補完する場合）に最も効果的なシグナルが示されています。
• FMT - 厳格なルールの下でのみ使用可能。可能性はあるものの、安全性とドナー選択に関する要件を伴う「重い」ツールであるため、FMTは大規模RCTにおいてのみ使用可能であり、自由に使用できるものではない。
• 規制と資金は真の障壁です。生薬の特許取得や標準化は困難であり、政府の資金援助と生バイオ医薬品に関する明確なルールがなければ、進歩は遅れる可能性があります。
• 患者とのコミュニケーションは非常に重要です。期待値を正しく設定することが重要です。改善は可能ですが、その効果はわずかで、すべての人に当てはまるわけではありません。また、標準治療を自己判断で中止することはリスクを伴います。

結論

腸内細菌叢とメンタルヘルスの関連性はもはや珍しいものではなく、臨床研究にとって有望な方向性です。現時点で最も現実的なシナリオは、食事療法とプロバイオティクスを治療の補助として併用し、その後、マルチオミクスデータに基づいて個別化していくことです。次のステップは、どの微生物が、どのような状況でうつ病や不安の寛解に役立つかを明らかにする、大規模なメカニズムランダム化比較試験です。

出典：サイモン・メイキン「腸内細菌叢の育成がうつ病や不安を解消する理由」 Nature (Outlook)、2025年8月18日。doi :https://doi.org/10.1038/d41586-025-02633-4