遺伝子治療試験：遺伝性難聴の子供の聴力回復
最後に見直したもの： 14.06.2024
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Nature Medicine に掲載された最近の研究で、研究者らは、常染色体優性遺伝性難聴の小児 5 名を対象に、アデノ随伴ウイルス 1 (AAV1)-ヒトオトフェリン (hOTOF) 両耳療法の安全性と有効性を評価しました。劣性難聴タイプ 9 (DFNB9)。
世界中で何百万人もの人々が、OTOF 遺伝子の異常によって引き起こされる難聴に苦しんでおり、DFNB9 の発症につながっています。
遺伝子治療は遺伝性難聴の有望な治療法であり、研究では片側 AAV1-hOTOF 療法は安全で機能的利点があることが示されています。
両耳の聴覚回復は、音声知覚や音源定位の改善などの追加の利点をもたらす可能性があります。しかし、AAVに対する既存の中和抗体は、免疫毒性を引き起こし、再送達を制限することで、標的細胞および組織の感染を防ぐことができます。
本研究は、DFNB9患者における両耳AAV1-hOTOF遺伝子療法の安全性と有効性を評価することを目的としました。
研究者らは、この研究のために316人のボランティアを評価しました。そのうち、OTOF遺伝子の両対立遺伝子変異により両耳に先天性難聴がある5人の子供（男の子3人と女の子2人）が、2023年7月14日から11月15日の間に研究に登録されました。
参加者は、OTOF遺伝子変異と、両耳の脳幹音反応（ABR）レベルが65 dB以上でした。除外基準には、中和抗体と AAV1 の比率が 1:2,000 を超えること、既存の耳科疾患、薬物乱用、複合免疫不全または臓器移植の履歴、神経疾患または精神疾患の履歴、放射線療法および化学療法の履歴が含まれていました。
研究者は 1 回の手術で、1.50 x 10^12 AAV1-hOTOF ベクター ゲノム (vg) を耳の正円窓から患者の両側の蝸牛に注入しました。
参加者は用量制限毒性や重篤な有害事象を経験しませんでした。グレード 1 または 2 の有害事象は 36 件発生し、最も多かったのはリンパ球レベルの上昇 (36 件中 6 件) とコレステロールの上昇 (36 件中 6 件) でした。
すべての患者は両側の聴力回復を受けました。研究開始時、右耳（左耳）の平均 ABR 閾値は 95 dB を超えていました。
26 週間後、閾値は最初の患者で 58 dB（58 dB）、2 番目の患者で 75 dB（85 dB）、3 番目の患者で 55 dB（50 dB）、4 番目の患者で 75 dB（78 dB）、5 番目の患者で 63 dB（63 dB）に回復しました。
治療から 13 週間後、両耳治療を受けた 5 人の患者の平均 ABR 閾値は 69 dB でした。片耳治療を受けた 5 人の患者では 64 dB を超えました。両耳遺伝子治療を受けた患者の平均 ASSR 閾値は 60 dB、片耳治療を受けた患者では 67 dB でした。
5 人の患者全員が、音声知覚と音源の位置を特定する能力を回復しました。研究チームは、すべての患者で MAIS、IT-MAIS、CAP、または MUSS スコアが改善したことを発見しました。
治療から 6 週間後、すべての患者が AAV1 に対する中和抗体を生成しました。両耳遺伝子療法を受けた患者の中和抗体価は 1:1,215 でしたが、片耳投与を受けた患者の抗体価は 1:135 ～ 1:3,645 でした。
治療から 1 週間後、ベクター DNA に対して陽性反応を示した患者の血液は 1 人もいませんでした。両耳 AAV1-hOTOF 遺伝子療法から 6 週間後、AAV1 カプシド ペプチド プールに対する IFN-γ ELISpot 反応は陰性でした。
研究結果に基づくと、両耳用 AAV1-hOTOF 遺伝子治療は DFNB9 患者にとって安全かつ効果的です。研究結果は治療の選択肢を広げ、さまざまな遺伝子によって引き起こされる遺伝性難聴に対する遺伝子治療のさらなる発展を刺激します。