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遺伝子治療試験：遺伝性難聴児の聴力回復
最後に見直したもの： 02.07.2025
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Nature Medicine誌に掲載された最近の研究で、研究者らは常染色体劣性難聴9型（DFNB9）の小児5名を対象に、アデノ随伴ウイルス1型（AAV1）-ヒトオトフェリン（hOTOF）両耳療法の安全性と有効性を評価しました。
世界中で何百万人もの人々が、OTOF 遺伝子の異常が原因で起こる DFNB9 による難聴に苦しんでいます。
遺伝子治療は遺伝性難聴の有望な治療選択肢であり、研究では単群 AAV1-hOTOF 療法が安全で機能的利点があることが示されています。
両耳聴力の回復は、音声知覚や音源定位の改善といった付加的な効果をもたらす可能性があります。しかしながら、既存のAAVに対する中和抗体は、免疫毒性を引き起こし、反復送達を制限することで、標的細胞や組織への感染を防ぐ可能性があります。
本研究の目的は、DFNB9患者における両耳AAV1-hOTOF遺伝子治療の安全性と有効性を評価することです。
研究者らは研究への参加ボランティア316名を評価し、そのうちOTOF遺伝子の両対立遺伝子変異により両耳に先天性難聴のある5人の子供（男の子3名、女の子2名）が2023年7月14日から11月15日の間に研究に参加した。
参加者はOTOF遺伝子変異を有し、両耳の脳幹音反応（ABR）レベルが65dB以上であった。除外基準には、AAV1中和抗体比が1:2,000超、既存の耳鼻科疾患、薬物乱用歴、複合免疫不全または臓器移植歴、神経疾患または精神疾患の既往、放射線療法および化学療法の既往歴が含まれていた。
研究者らは、1回の手術で、耳の正円窓を通して患者の両側の蝸牛に1.50 x 10^12 AAV1-hOTOFベクターゲノム（vg）を注入した。
参加者は用量制限毒性や重篤な有害事象を経験しませんでした。グレード1または2の有害事象は36件発生し、最も多くみられたのはリンパ球増加（36例中6例）とコレステロール増加（36例中6例）でした。
全患者において両耳の聴力回復が達成されました。ベースラインでは、右耳（左耳）の平均ABR閾値は95dBを超えていました。
26週間後、閾値は最初の患者では58 dB（58 dB）、2番目の患者では75 dB（85 dB）、3番目の患者では55 dB（50 dB）、4番目の患者では75 dB（78 dB）、5番目の患者では63 dB（63 dB）に回復しました。
治療後13週時点で、両耳治療を受けた5人の患者の平均ABR閾値は69dBであったのに対し、片耳治療を受けた5人の患者では64dBを超えました。平均ASSR閾値は、両耳遺伝子治療を受けた患者では60dB、片耳治療を受けた患者では67dBでした。
5人の患者全員が言語知覚と音源定位能力を回復しました。研究チームは、全患者においてMAIS、IT-MAIS、CAP、またはMUSSスコアの改善を確認しました。
治療から6週間後、全患者でAAV1に対する中和抗体が発現しました。両耳に遺伝子治療を受けた患者における中和抗体価は1:1,215でしたが、片耳に投与した患者における抗体価は1:135から1:3,645の範囲でした。
治療1週間後、患者の血液検査でベクターDNAが陽性となった患者はいませんでした。両耳AAV1-hOTOF遺伝子治療から6週間後、AAV1カプシドペプチドプールに対するIFN-γ ELISpot反応は陰性でした。
本研究結果に基づき、両耳用AAV1-hOTOF遺伝子治療はDFNB9患者に対して安全かつ効果的であることが示されました。本研究結果は治療選択肢を拡大し、様々な遺伝子によって引き起こされる遺伝性難聴に対する遺伝子治療のさらなる発展を促すものです。