薬疹の発生機序の検討

薬は多くの場合、患者の症状を治癒または緩和するのに役立ちますが、世界中で毎年何百万人もの人々が、予測できない薬の毒性反応に苦しんでいます。特に、皮膚の発赤、水疱、かゆみなどの症状を伴う薬疹は非常によく見られます。

重篤な薬物反応は生命を脅かし、長期的な影響を及ぼす可能性があります。そのため、薬物反応がどのように、そしてなぜ起こるのかを理解することは、医学における重要な研究分野です。

そのため、これまでの研究では、薬疹の潜在的な原因物質として、特定の遺伝子の特定の変異体が特定されています。科学者たちは、白血球の表面に発現し、免疫系で重要な役割を果たすタンパク質であるヒト白血球抗原（HLA）をコードする遺伝子が薬疹の発生に関与していると考えています。しかし、現在の理論では、HLA関連の薬疹が、全身の複数の臓器ではなく、皮膚に発生することが多い理由を説明できません。

この知見のギャップを埋めるため、千葉大学大学院医学薬学総合研究院の青木茂樹教授、伊藤公生教授、風岡章教授を含む研究チームは、HLAと薬疹の関係について詳細な研究を行いました。その研究結果はPNAS Nexusに掲載されました。

研究者らはまず、皮膚に最も多く存在する細胞であるマウスのケラチノサイトを用いて一連の実験を行った。これらのケラチノサイトは、抗ウイルス薬アバカビルに特異的に結合するHLA遺伝子の特定の変異体であるHLA-B57:01を発現するように改変された。次に、HLA-B57:01を発現する遺伝子改変マウスをアバカビルに曝露させることで、これらの結果を確認した。

研究者らは、HLA-B*57:01を発現しアバカビルに曝露されたケラチノサイトが、細胞質へのカルシウムの即時放出や熱ショックタンパク質70（HSP70）の発現増加といった小胞体（ER）ストレス応答を示すことを発見した。また、サイトカイン産生と免疫細胞の遊走も観察された。アバカビル曝露はERにおけるHLAのミスフォールディングを引き起こし、ERストレスを誘導した。

さらに、研究者らは、4-フェニル酪酸（4-PB）を用いることでERストレスを軽減できることを発見しました。このストレスを除去することで、重度の薬疹症状の発現を抑制することができました。この新たな知見は、薬疹に対する革新的な治療法の基盤となる可能性があります。

しかし、この新しい情報は、HLA についてすでに知られている情報とどのように対照的でしょうか?

「HLA分子は私たちの免疫システムに不可欠な構成要素であり、通常は白血球に外来抗原を提示し、白血球はそれらの抗原を自己か非自己かを判断します。この確立された役割において、HLAは通常は二次的な役割を果たします」と青木博士は説明します。

しかし、私たちの研究は、皮膚細胞におけるHLA分子の新たな機能を浮き彫りにしました。ケラチノサイト中の特定のHLA遺伝子型が、特定の薬物を異物として認識し、小胞体ストレス反応を引き起こすことを発見しました。

本研究の結果を総合すると、HLAタンパク質が皮膚細胞における潜在的な脅威を検知し、反応する上で新たな役割を担っていることが明らかになりました。HLAタンパク質の機能は、単に免疫系に抗原を提示するだけにとどまらない可能性があります。さらに、個人のHLA変異は遺伝子検査によって特定できるため、本研究は重篤な薬物有害反応に対する予防策や診断法の開発に役立つ可能性があります。

青木博士によると、これは現在の医学の動向と方向性と一致しているという。「10年後には、『包括的ゲノム』の時代に入り、個人のゲノムに基づいた個別化医療が標準的な医療となると予想されます」と青木博士は述べている。

「本研究の結果から、HLA依存性薬物有害反応のメカニズムを包括的に理解することで、副作用による不必要な苦しみを避け、安全な医療を提供できると考えています。」

全体的に、この分野での今後の研究により、薬疹の発生を最小限に抑え、致命的となる可能性のある薬物の有害反応から人々を救うことができるかもしれません。