大腸腫瘍の発症に関する定説が研究者らによって否定された。

ワイル・コーネル医科大学の研究者らが主導した研究により、大腸がんのほとんどは、がんを引き起こす遺伝子変化が起こる前に、腸管幹細胞の喪失から始まるという新たな証拠が示されました。5月29日にDevelopmental Cell誌に掲載されたこの研究結果は、大腸がんの発生に関する既存の理論に疑問を投げかけ、発症前に診断する新たな方法を提示しています。

「大腸がんは非常に不均一であるため、長年にわたり治療における腫瘍の分類が困難でした」と、コーネル大学ウェイル医科大学病理学・臨床検査医学科のホーマー・T・ハーストIII病理学腫瘍学教授であり、細胞・腫瘍生物学副学科長でもある、本研究の筆頭著者であるホルヘ・モスカット博士は述べています。この不均一性、つまり患者ごとに、また同じ腫瘍内でも腫瘍細胞の特性が異なることが、治療を特に困難にしています。

大腸腫瘍は、通常型腺腫と鋸歯状腺腫という2種類の前癌性ポリープから発生する可能性があります。通常型腺腫はかつて、腸の内壁にある窪みのような構造である陰窩の底部に存在する正常な幹細胞の変異によって発生すると考えられていました。一方、鋸歯状腺腫は、陰窩の上部に謎の形で出現する胎児性の特徴を持つ異なる種類の幹細胞に関連しています。科学者たちは、この異なる腫瘍形成プロセスを「ボトムアップ」と「トップダウン」と表現しました。

「私たちは、これら2つの経路がどのように始まり、どのように進行するかを正確に解明し、がんの進行に伴うそれらの不均一性をより深く理解したいと考えました」と、研究の共同筆頭著者であり、コーネル大学ワイル医科大学病理学・臨床検査医学科のホーマー・T・ハースト病理学腫瘍学教授であり、同大学マイヤーがんセンターのメンバーでもあるマリア・ディアス＝メコ博士は述べています。これは特に鋸歯状腫瘍にとって重要です。鋸歯状腫瘍は、最初は平坦な形状のため医師に見落とされることがあり、後に悪性腫瘍となる可能性があります。

この研究の共同主著者は、コーネル大学ウェイル医科大学病理学・臨床検査医学科の博士研究員である木下博人博士とアンジョ・マルティネス・オルドネス博士である。

大腸がんの原因を解明する

研究者らは以前、ヒトの大腸腫瘍の多くにおいて、非定型プロテインキナーゼC（aPKC）と呼ばれるタンパク質の発現が異常に低いことを発見していた。今回の研究では、動物モデルおよび培養された腸管オルガノイドにおいて、aPKC遺伝子を不活性化した場合に何が起こるかを検討した。

「私たちはボトムアップとトップダウンの理論でこのプロジェクトに取り組みましたが、どちらの腫瘍タイプでもaPKC遺伝子の不活性化後に腸の幹細胞が失われていることがわかり驚きました」と、コーネル大学ウェイル医科大学のサンドラ・アンド・エドワード・マイヤーがんセンターのメンバーでもあるモスカット博士は述べています。

鋸歯状腺腫に特徴的な頂端幹細胞は、陰窩底部の正常な幹細胞が死滅し、陰窩全体の構造が乱れた後にのみ発生します。「つまり、通常の癌は下から上に向かって成長しますが、鋸歯状癌も下から上に向かって成長するのです」とモスカット博士は述べています。

この研究結果は、大腸がんの発症に関する新たな統一モデルを示唆しています。腸陰窩の損傷がaPKCタンパク質の発現低下を引き起こし、陰窩底部の正常な幹細胞の喪失につながります。これらの幹細胞がなければ、陰窩は再生できません。この構造は生き残るために、底部で再生幹細胞の代替集団を生成するか、先端部で胎児様幹細胞を多く生成するかのいずれかを行います。そして、これらの代替細胞ががんを引き起こす可能性があります。

「aPKCタンパク質の発現がどのように制御されるかをよりよく理解できれば、腫瘍の発達を制御・予防できるだけでなく、腫瘍の進行をよりよく理解できる可能性があります」とマリア・ディアス・メコ博士は述べています。

研究チームは現在、早期の腫瘍検出、患者の腫瘍の分類、より良い治療法の開発に使用できる分子検査の開発を目指して、さまざまな段階のヒト腫瘍におけるaPKCの発現パターンを研究している。