「血液年齢」と大腸がん：エピジェネティック時計が閉経後女性のリスクを予測

研究者らは、エピジェネティック年齢（白血球のDNAメチル化から算出される年齢）が将来の大腸がん（CRC）リスクと関連していることを示した。閉経後女性では、「古い」血液とエピジェネティック時計による加速老化が、長年の観察期間におけるCRC発症リスクの増加を予測した。同時に、健康的な食生活はリスク増加を緩和し、加速老化を背景とした両卵巣の早期摘出（閉経前卵巣摘出術）の忍容性は、逆にリスクの顕著な増加を伴った。著者らは、診断前（がんが発見される前）の生物学的老化マーカーは、スクリーニングを受ける女性をより正確に選択するのに役立つと考えている。

研究の背景

大腸がんは典型的には加齢に伴う腫瘍であり、新規症例の約90%は50歳以降に発症します。しかし、「パスポート年齢」だけでは、同年代の人々がなぜこれほどまでに異なる発症過程を示すのかを説明するには不十分です。真の生物学的年齢は、環境や習慣（肥満、活動、栄養）の蓄積された影響を反映しており、これらの影響はエピゲノム、特にDNAメチル化パターンを再構築します。だからこそ、エピジェネティック時計（DNAm年齢）が注目されているのです。DNAm年齢は多くの組織において実年齢と一致し、ライフスタイルが分子機能に及ぼす影響を経時的に捉えるからです。

同時に、腫瘍組織におけるDNAmシグナルは逆説的な挙動を示す。クローンの「若返り」（幹細胞／前駆細胞プールの拡大）により、腫瘍自体のDNAmシグナルはしばしば「最も若い」年齢を示すため、リスク予測因子としては弱い。診断前および血液中に予後マーカーを探す方が合理的である。白血球はアクセスしやすい組織であり、エピジェネティックなDNAmシグナルは、血液中の免疫・代謝回路やライフスタイルの累積的影響を通じて、発がんの全身的メカニズムを記録できる。

エピゲノム老化における人種差やサンプルの異質性によるノイズを低減するため、WHI前向きコホートおよびEPIC-Italy検証サンプルの白人閉経後女性を対象とし、3つの確立された基準（Horvath、Hannum、Levine/PhenoAge）を用いて診断前DNAm年齢を測定した。この研究デザインにより、加速するエピジェネティック老化が将来の大腸癌リスクを予測するかどうか、またこの関連性が、食事の質、活動性、人体計測値、閉経前両卵巣摘出術などの生殖介入といった修正可能な要因によって変化するかどうかを評価することが可能となった。

動機は実用的です。「血液年齢」が大腸癌への脆弱性を本当に捉え、その関連性が健康的な食事によって軽減されるのであれば、そのようなマーカーを個別化されたスクリーニングの軌跡に組み込むことができます。つまり、誰に大腸内視鏡検査を早期に受診させ、より頻繁にモニタリングを行うかということです。同時に、血液と組織キット（TCGA、GEO）を比較することで、腫瘍組織による予測が「若年」でリスク予測が悪化する一方で、診断前の血液は予防に有益な情報となる理由が明らかになります。

どのように実行されましたか?

この研究は、米国の閉経後女性を対象とした大規模前向きコホート研究であるWHIのデータに基づいています。データベースには、ベースライン時点で癌を発症していなかった白人参加者955名が含まれており、平均17年間の追跡調査で、そのうち29名が原発性大腸癌を発症しました。エピジェネティック年齢は、診断よりかなり前に採取された末梢血白血球DNAを用いて、Horvath、Hannum、Levine（PhenoAge）と呼ばれる3つの「時計」を用いて推定されました。この結果は、独立したEPIC-Italyコホート研究（大腸癌症例79名と対照群340名）で確認され、腫瘍と隣接する正常組織のメチル化が分析されたTCGAおよびGEOの組織データと比較されました。モデルは、よく知られたリスク因子（BMI、周囲径、栄養、アルコール、喫煙、活動）と白血球組成を「時計」に考慮しました。

重要なのは数字だ

著者らは直接テストしました。エピジェネティック年齢がパスポート年齢（加速）よりも古い場合、その後の数年間のCRCのリスクはどうなるでしょうか。

• エピジェネティック年齢が「1歳」増えるごとに、将来の大腸がん（CRC）リスクは約10%増加しました。「10年」単位で分析すると、その影響はさらに劇的で、DNAm年齢が10歳増えるごとにリスクは約4倍増加しました。
• 加速老化/減速老化をカテゴリー（ACC - 加速老化 vs. DCC - 減速老化）で表した場合、加速老化の女性は減速老化の女性よりもがんになるまでの時間が短く、リスクは約 5 ～ 10 倍高くなります。
• 修正可能な要因は「背景」だけではありません。健康的な食生活を送っている女性では、「加速老化」と「緩やかな老化」を比較した場合のリスク増加は認められませんでした。早期の両側卵巣摘出術と加速老化の組み合わせは、大腸がん（CRC）のリスクを有意に高めることと関連していました。

なぜこれが重要なのでしょうか?

大腸がん（CRC）は加齢に伴う腫瘍ですが、パスポート年齢だけでは、同じ年齢の患者でもリスクが異なる理由をうまく説明できません。エピジェネティックな「時計」は、過剰な体重から活動に至るまで、環境や習慣の生物学的痕跡を記録するため、特にライフスタイルに関する質問票と組み合わせることで、スクリーニング前のバイオマーカーとなり得ます。また、腫瘍自体の組織時計は、がん細胞の「若返り」（幹細胞／前駆細胞プールの拡大）によって、逆説的に「若い」年齢を示すことも重要です。そのため、診断前の血液検査の方が予後予測に適していると考えられます。

詳しく見る価値のある詳細

「時計」と習慣的リスク因子との関連性に関するセクションでは、著者らは予想通りの傾向を発見しました。BMIとウエスト・ヒップ比が高いほど時計は「古く」、身体活動は加速の減少と関連していました（AgeAccelDiffによると約マイナス「1歳」）。行動シグナルの中には曖昧なものもあり、サンプル全体を見たのか、後に大腸がんを発症した女性のみを見たのかによって異なっていました（例：アルコールや喫煙）。これは、「時計」が単一の習慣の軌跡ではなく、多くの影響の蓄積された痕跡であることを強調しています。

これが実際に何を意味するのか

アイデアはシンプルです。病気の可能性が生じる何年も前に「血液年齢」を評価し、老化の加速が最も顕著な部分で予防を強化することです。

• 特に関係のある人: CRC のリスク要因 (肥満、低活動、高 WHR) を持つ 50 歳以上の女性、および閉経前の両卵巣摘出術を受けた女性。
• 賢明な行動方法: エピジェネティック老化が加速しているグループでは、質の高い食事に重点を置き、スクリーニングとライフスタイルの介入を強化します。この研究では、これが追加リスクを中和しました。
• この方法の限界はどこにあるのでしょうか。今日では、これは日常的な分析ではなく科学的なツールであり、通常の予測因子（家族歴、ポリープ、便潜血検査、大腸内視鏡検査）に加えて、基準、閾値、臨床的利益の評価が必要です。

強みと限界

これは、診断前の血液を用いた前向き研究デザインであり、独立したコホートで検証を行いました。著者らはさらに血液データと組織データを比較しました。しかし、メインサンプルの症例数は少なく（n=29）、メインコホート全体が閉経後白人女性であったため、移植性は限定的です。ライフスタイルの組み合わせによるサブグループ推論は、症例数が少ないため不安定になる可能性があります。検証セットには共変量が少なく、メチル化プラットフォームも異なっていました（450K vs EPIC）。ただし、著者らはこれが「時計」推定値に反しないことを確認しました。最後に、エピジェネティック時計はまだ原因因子ではなく、リスクマーカーです。

次は何？

研究チームは、マイクロバイオームと食生活を考慮した「大腸」エピジェネティック時計を作成し、ライフスタイル介入がエピジェネティックの加速と大腸がんの実際のリスクを低下させるかどうかを検証することを提案しています。アルゴリズムと閾値を標準化できれば、「血液年齢」を個別化されたスクリーニング計画に組み込むことが可能になり、誰がより早く大腸内視鏡検査を受けるべきか、誰がより頻繁にモニタリングを受けるべきか、そして誰が基本的な検査を受ける必要があるかを判断することができます。

記事からの短いリマインダー

• AgeAccelDiffとIEAAとは何ですか？
  AgeAccelDiffは「時計がパスポートの年齢よりどれだけ進んでいるか」を表し、IEAAは「本質的な」老化加速度（血球の構成を考慮した後の「時計」の残り時間）を表します。どちらの指標も、連続的かつ2値的な指標として使用されました。
• どのような「時計」がカウントされましたか?
  典型的な Horvath、Hannum、Levine (PhenoAge) は、さまざまな組織のパスポートの年齢とよく一致し、遺伝的および行動的影響の合計に敏感です。
• リスクはどの程度増加したでしょうか？
  エピジェネティックな「追加」年ごとに約10%増加、「+10年」ごとに約4倍増加します。ACC（加速）とDCC（減速）では、約5～10倍増加します。これらは研究対象サンプルにおける推定値であり、実際にはより大規模な研究で確認する必要があります。

出典：Jung SY, Pellegrini M., Tan X., Yu H.エピジェネティック年齢と加速老化表現型：大腸がんの予測における腫瘍バイオマーカー. Aging (Albany NY), 17:1624–1666. https://doi.org/10.18632/aging.206276