微生物が行動を「再配線」するとき：自閉症における脳CD4+ T細胞の役割

ネイチャー・コミュニケーションズ誌に掲載された韓国の研究チームの論文は、自閉症スペクトラム障害（ASD）モデルにおいて、腸内細菌叢 → 脳の免疫細胞 → 行動症状という3つの「ノード」を1つの連鎖に結びつけました。研究者らは、BTBRマウス（ASDの典型的な遺伝学的モデル）において、腸内細菌叢の欠如が自閉症様行動症状を軽減し、炎症性脳T細胞の数を減少させることを示しました。また、CD4陽性T細胞を標的として枯渇させると、神経炎症と行動が正常化します。同時に、神経伝達物質（↑グルタミン酸/GABAおよび↑3-ヒドロキシグルタル酸）の代謝における興奮性シフトを促進する腸内の「有害」な常在菌を発見し、代謝を逆方向にシフトさせ、多くの行動テストを改善するプロバイオティクス株、リモシラクトバチルス・ロイテリIMB015を特定しました。この結果は、ASDにおける機能的に確認された腸-免疫-脳軸です。

研究の背景

自閉スペクトラム症（ASD）は、行動特性（社会的コミュニケーション、反復行動、感覚過敏）が消化器症状や免疫活性化の兆候と組み合わさる、多様な疾患群です。近年、特に注目を集めているのが、この「腸、免疫、脳」という「三角形」です。腸内細菌叢とその代謝産物の構成と、神経発達、神経炎症、そして中枢神経系における興奮性／抑制性シグナルのバランスとの関連を示すデータがますます増えています。

脳腸軸の概念には、複数の経路が含まれます。神経経路（迷走神経と腸管神経系経由）、免疫経路（サイトカイン、ミクログリアの状態、リンパ球の遊走／定着経由）、代謝経路（短鎖脂肪酸、トリプトファン誘導体、胆汁酸、アミノ酸（グルタミン酸／GABAを含む）経由）。ASDモデルにおいて、主要な仮説は依然として興奮／抑制（E/I）の不均衡であり、これはシナプス可塑性の変化と「背景」の炎症環境の両方によって維持される可能性があります。

別のトピックとして、脳における適応免疫の関与が挙げられました。かつて脳は「免疫特権」と考えられていましたが、今日では、髄膜および実質T細胞（CD4陽性細胞を含む）がミクログリアの働き、シナプス刈り込み、そして行動を調節できることが示されています。腸内細菌叢との融合により、単純ながらも強力なシナリオが浮かび上がります。腸内細菌叢が代謝物と免疫シグナルのプールを再構築 → 脳T細胞とミクログリアのプロファイルが変化 → 行動表現型がシフト、というものです。

個々の乳酸菌がマウスの社会性テストに影響を与えたり、「健康な」動物の微生物叢を移植することで自閉症様症状が軽減されたりしたという前臨床研究が数多く報告された後、菌株特異的な介入に対する実用的な関心が高まっています。しかし、「特定の微生物 → 特定の代謝物 → 脳内の特定の免疫細胞 → 行動」というメカニズムの完全な関連性は依然として乏しいのが現状です。近年の研究では、因果連鎖を構築し、「有害」な分類群から候補となるプロバイオティクスや免疫ノード（CD4+、IFN-γ）に至るまで、検証可能な標的を提示することで、このギャップを埋めつつあります。これらの標的は、将来の臨床試験で検証可能です。

これはどのようにテストされましたか?

著者らはBTBRの無菌版を作成し、標準動物（SPF）と系統的に比較した。行動は、「社会性」テスト（新奇性テストを含む3チャンバーセットアップ）、反復操作（ボール埋め込み）、不安／多動性（オープンフィールド）によって評価した。次に、免疫学的研究（CD4+抗体除去、脳リンパ球およびミクログリアのプロファイリング）、微生物学研究（16Sシーケンシング、分離株のコロニー形成）、そして標的糞便メタボロミクスを適用した。最後に、ゲノムスケール代謝モデル（フラックスバランス）を用いてプロバイオティクス候補を選抜し、マウスで試験した。

主な調査結果

要するに、主な結果は 4 つあります。

• 微生物叢 ↔ 行動。無菌BTBR雄では、自閉症様表現型の一部が消失した。社会的な新規性の向上、反復行動の減少、不安の兆候の正常化がみられた。扁桃体と歯状回（c-Fos）の神経活動の減少も同時にみられた。
• CD4+ T細胞の重要な役割。脳内のCD4+を選択的に減少させると、炎症誘発シグナルが減少し、ミクログリアに作用し、全体的な運動活動に変化を与えることなく、行動テスト（社会的記憶、反復、不安）が改善されました。
• 「有害」な微生物と「有益」な微生物。BTBR腸管から分離されたラクトバチルス・ミュリヌスを無菌マウスに単回共生させると、反復行動、グルタミン酸/GABA、3-ヒドロキシグルタル酸の増加、そして脳内のIFN-γ陽性T細胞の割合が増加した。これは神経炎症の兆候である。一方、通常のビタミンB6摂取から得られた「健康な」微生物叢を移植すると、興奮性シフトと神経炎症が減少した。
• プロバイオティクス候補。「GABA産生およびグルタミン酸消去能」の計算スクリーニングにおいて、L. reuteri株IMB015が際立った結果を示した。その作用機序は、グルタミン酸およびグルタミン酸/GABA比の減少、3-ヒドロキシグルタル酸の減少、神経炎症の抑制（IFN-γ陽性CD4陽性T細胞の低下）、行動の改善（反復行動の減少、社会的な新規性の向上）であった。「社交性」自体への効果は不完全であった。

どのように機能するか

本研究では、十分に研究されている3つのメカニズムを統合し、それらが互いに「関連」していることを示しました。(1) 腸内細菌叢が代謝産物プールを設定する - 「有害」な菌株は主にグルタミン酸と3-ヒドロキシグルタル酸を含み、興奮性背景（E/I不均衡）を増加させます。(2) これらのシグナルは、迷走神経/循環メディエーターと境界免疫リンクの両方を介して、脳のCD4+ T細胞の状態をIFN-γの関与下で炎症誘発性プロファイルに移行させ、ミクログリアに影響を及ぼします。(3) 特定の構造（扁桃体、海馬）における神経炎症とE/I不均衡は、社会的および持続的な症状に変換されます。逆の介入、つまり「有害」な菌株を除去するか、Glu/GABAおよび3-OH-グルタル酸を減少させる菌株を追加すると、症状が弱まります。

なぜこれが重要なのでしょうか?

本研究では、自閉症スペクトラム障害（ASD）における「脳腸相関」をめぐる議論を、具体的な細胞と代謝物を用いて考察しています。脳内CD4+ T細胞は重要なメディエーターであり、グルタミン酸/GABAと3-ヒドロキシグルタル酸は、自閉症スペクトラム障害の測定可能な「矢印」です。さらに、これらは単なる相関関係ではなく、機能試験でもあります。CD4+を減少させる → 行動が変化する、L. murinusを添加する → 症状が悪化する、L. reuteri IMB015を投与する → 症状が改善する、といった結果です。これは、前臨床段階においてはあるものの、行動療法や薬理学的アプローチを補完するものとして、標的微生物療法が有用であるという主張を強固なものにしています。

これは実際には何を意味するのでしょうか?

• これは「自閉症を治療する」ものではありませんが、標的を見つけるものです。これはマウスと機械の話であり、人間に適用するには段階的なランダム化比較試験（RCT）が必要になります。
• 追跡のためのバイオマーカー: グルタミン酸/GABA 比と糞便中の 3-OH-グルタル酸レベルは、微生物介入の効果を監視するための候補であると思われます。
• 「減らして足す」戦略。代謝プロファイルに焦点を当て、「有害な」分類群を削減すると同時に、（株固有の）保護的な分類群を維持することが期待されます。

著者自身が語る限界

これは男性のBTBRに焦点を当てた動物モデルであり、マウスの行動はヒトの症状の近似値に過ぎません。「悪い」効果と「良い」効果は、個々の系統と制御されたコロニー形成条件下で示されますが、実際のマイクロバイオームでは、相互作用は桁違いに大きくなります。最後に、IMB015の場合でも、すべてのテストが一度に改善したわけではなく、「社会性」は社会記憶や固執性よりも反応が弱かったです。安全性から投与量や投与期間、そして慎重な層別化（性別、年齢、ASD表現型、併発する消化器症状）に至るまで、臨床的なステップが必要です。

科学は次に何をするのでしょうか?

著者は実践的な方法を概説しています。

• ASD 患者における行動および神経炎症エンドポイント、さらに微生物叢および代謝物の「オミクス」を伴う系統特異的 RCT。
• 免疫主導型アプローチ：アジュバント戦略として、脳内の CD4+ T 細胞/それらのサイトカインを標的とする（全身免疫抑制なし）。
• Glu/GABA および 3-OH-グルタル酸の還元に最適化された微生物コンソーシアムで、定着と安定性が実証されています。

出典：Park JC et al.腸内細菌叢と脳内CD4+ T細胞が自閉スペクトラム症の行動結果を形作る. Nature Communications 16, 6422 (2025). https://doi.org/10.1038/s41467-025-61544-0