糖尿病治療の標的となる新たなタンパク質を発見

糖尿病は根本的に、ストレスによって引き起こされる病気です。微小なストレスは炎症を引き起こし、膵臓のインスリン産生を阻害します。また、全身的なストレスは血糖値を調節するホルモンの喪失によって引き起こされます。カリフォルニア大学サンフランシスコ校（UCSF）の科学者たちは、糖尿病の初期段階でストレスを増幅させる上で重要な役割を果たす分子を発見しました。それは、TXNIP（チオレドキシン相互作用タンパク質）です。この分子は炎症を刺激し、膵臓のインスリン産生細胞の死を招きます。

この研究の結果は、セントルイスのワシントン大学の科学者らの研究と並行して、「Cell Metabolism」誌に掲載された。

この研究は、TXNIPの作用を阻害することで、それが促進する炎症を予防または抑制する新薬開発へのロードマップと捉えることができる。この分野の研究者たちは、この戦略が糖尿病の初期段階、つまり糖尿病が発症し始めたばかり、あるいは発症寸前（「ハネムーン期」と呼ばれる時期）の患者に有益となる可能性があると考えている。

数多くの臨床研究により、食生活の改善やその他のアプローチによって、糖尿病の発症を遅らせ、場合によっては予防できることが示されています。本研究の主目的は、ハネムーン期間を無期限に延長する方法を見つけることだと、UCSF医学准教授であり、UCSF糖尿病センターおよびカリフォルニア定量生物科学研究所の研究科学者でもあるフェロズ・パパ医学博士は述べています。

糖尿病は、膵臓にあるβ細胞と呼ばれる特殊な細胞の機能不全によって引き起こされます。β細胞は血糖値を調節するホルモンであるインスリンを産生します。1つのβ細胞は1分間に100万個のインスリン分子を合成できます。つまり、健康な膵臓では約10億個のβ細胞が、世界中のどの海岸や砂漠の砂粒の数よりも多くのインスリン分子を1年間に産生していることになります。β細胞が死滅すると、膵臓は十分なインスリンを産生できなくなり、体は適切な血糖値を維持できなくなります。これがまさに糖尿病で起こる現象です。

近年行われた研究により、パパ博士と彼の同僚は、小胞体（ER）ストレスがβ細胞の破壊と糖尿病の根底にあるという結論に至りました。

小胞体はあらゆる細胞に存在し、その膜に覆われた構造は顕微鏡で容易に観察できます。すべての細胞において、小胞体は合成したタンパク質の処理と折り畳みを助け、重要な役割を果たしています。しかし、β細胞においては、インスリン分泌という特殊な機能を持つため、この構造は特に重要です。

小胞体（ER）における未折り畳みタンパク質の蓄積が修復不可能なレベルに達すると、未折り畳みタンパク質応答（UPR）と呼ばれる細胞内シグナル伝達経路の過剰活性化を引き起こし、その目的はアポトーシス誘導です。科学者たちは、この「終末期未折り畳みタンパク質応答」において、タンパク質TXNIPが重要な役割を担っていることを発見しました。TXNIPは、キナーゼ／小胞体エンドリボヌクレアーゼ（RNase）の二機能性タンパク質であるIRE1αによって急速に誘導されます。過剰活性化したIRE1αは、TXNIPを不安定化するマイクロRNAであるmiR-17のレベルを低下させることで、TXNIPメッセンジャーRNAの安定性を高めます。その結果、TXNIPタンパク質レベルの上昇はNLRP3インフラマソームを活性化し、プロカスパーゼ-1の切断とインターロイキン-1β（IL-1β）の分泌を引き起こします。 Akitaマウスにおいて、txnip遺伝子の欠損は、ERストレス時の膵β細胞死を減少させ、プロインスリンミスフォールディング誘導性糖尿病を抑制します。最後に、低分子RNase阻害剤IRE1αはTXNIPの合成を抑制し、IL-1βの分泌を阻害します。このように、IRE1α-TXNIP経路は、折り畳まれていないタンパク質に対する終末応答において、無菌性炎症とプログラム細胞死を刺激するために利用されており、細胞変性疾患の治療に有効な薬剤開発の標的となる可能性があります。

ベータ細胞を小さな工場と考えると、ER は配送倉庫、つまり最終製品が美しく梱包され、ラベルが貼られ、目的地に配送される場所と考えることができます。

健康な細胞の小胞体は、整然とした倉庫のようなものです。商品は加工され、包装され、迅速に出荷されます。しかし、ストレスを受けた小胞体は、包装されていない商品が散乱した廃墟のようです。この状態が長く続くほど、あらゆるものが荒廃し、体は根本的な解決策を講じます。事実上、工場を焼き払い、倉庫を閉鎖するのです。

科学的に言えば、細胞はERにおいて「小胞体タンパク質応答」と呼ばれるプロセスを開始します。このプロセスは、インターロイキン-1（IL-1）タンパク質を介した炎症を活性化し、最終的にアポトーシス（プログラム細胞死）のプログラムを起動させます。

体全体で見れば、この損失はそれほど深刻なものではありません。膵臓には約10億個のβ細胞があるので、ほとんどの人は少数の細胞を失うくらいなら許容できるでしょう。問題は、あまりにも多くの人が過剰な貯蔵量を使い果たしていることです。

「膵臓にはそれほど多くの予備力がありません。膵臓細胞が死滅し始めると、残った細胞が『2人分』働かなければなりません」とパパ医師は説明します。ある時点でバランスが崩れ、糖尿病を発症します。

糖尿病の発症における炎症の重要性を認識し、いくつかの製薬会社はすでにインターロイキン-1というタンパク質を標的とした新薬の臨床試験を実施しています。

パパ博士と彼の同僚は、研究の中で、このプロセスにおいてこれまで過小評価されてきた重要な役割を持つタンパク質 TXNIP が、新たな薬剤ターゲットとして注目されていると述べています。TXNIP は、破壊的な ER ストレス、折り畳まれていないタンパク質への反応、炎症、細胞死の開始に関与しています。

研究者たちは、このプロセスの初期段階でIRE1タンパク質がTXNIPを誘導し、これがIL-1の合成と炎症に直接つながることを発見しました。TXNIPをこのプロセスから排除することで、細胞は死から守られます。実際、TXNIP欠損マウスを糖尿病を発症しやすい動物と交配すると、インスリン産生β細胞が生存する機会を与えられるため、子孫は糖尿病から完全に保護されます。

パパ博士は、人体内のTXNIPを阻害することでベータ細胞が保護され、糖尿病の発症を遅らせることができる可能性があると考えています。この考えは今後さらに発展させ、最終的には臨床試験で検証する必要があります。

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