サリドマイド誘導体は耐性癌細胞の死につながる

フランクフルト ゲーテ大学が実施した研究では、サリドマイド誘導体が癌の治療に適している可能性があることが示されています。1950 年代、サリドマイドは睡眠薬として販売されていました。その後、妊娠初期に胎児に重篤な奇形を引き起こすことで悪名が知れ渡った。

この分子は細胞内のタンパク質を破壊対象としてマークすることでも知られている。現在の研究の一環として、科学者らはサリドマイドの誘導体を作成した。科学者らは、これらの物質が癌細胞の生存を担うタンパク質の破壊に影響を与えることを実証できた。

おそらく、サリドマイドほど波乱に満ちた過去を持つ分子は他にないだろう。サリドマイドは、1950 年代に多くの国で鎮静催眠薬として承認された薬の主成分だった。しかし、サリドマイドを服用した妊婦が重篤な奇形を持つ子供を出産することが多いことがすぐに明らかになった。

しかし、ここ数十年で医学は再びサリドマイドに大きな期待を寄せるようになった。研究により、サリドマイドは血管の成長を阻害し、そのため腫瘍を栄養培地から切り離すのに適している可能性があることがわかった。その後、サリドマイドは骨髄の悪性腫瘍である多発性骨髄腫の治療にも非常に効果的であることが証明されました。

「サリドマイドは『分子接着剤』と呼べることがわかりました」と、フランクフルト・ゲーテ大学薬化学研究所の Xinglai Cheng 博士は説明します。「つまり、2 つのタンパク質をつかんで結合できるということです。」

特に興味深いのは、これらのタンパク質の 1 つが一種の「ラベリング マシン」であるためです。つまり、別のタンパク質に明確な「TRASH」ラベルを貼り付けます。

サリドマイド誘導体 C5、C6、C7 は、「ラベリング マシン」である CRBN を修飾して、BCL-2 に結合できるようにします。こうして、BCL-2 分子は分解対象としてマークされます。これは、がんと闘うための新しい戦略となる可能性があります。著者: Xinglai Cheng 博士

細胞の廃棄物処理システムはこのタグを認識し、ラベルの付いたタンパク質分子をつかんで細断します。「このメカニズムがサリドマイドのさまざまな効果を説明しています」とチェン氏は言います。「どのタンパク質がタグ付けされているかによって、胚発生中に変形が生じたり、悪性細胞が破壊されたりする可能性があります。」

このメカニズムは、がん細胞が生き残るために特定のタンパク質に依存しているため、医学的に大きな期待が寄せられています。それらを体系的に標的にして細断できれば、病気は治るかもしれません。問題は、分子接着剤が非常に特殊であることです。

その結合パートナーの 1 つは常に細胞マーキング マシン、または科学用語で CRBN と呼ばれる E3 リガーゼです。体内の何千ものタンパク質のうち、2 番目のパートナーになれるのはごくわずかで、どのタンパク質が接着剤に依存しているかはわかりません。

「そこで、一連のサリドマイド誘導体を作成しました」とチェン氏は言います。 「次に、これらが接着特性を持っているかどうか、また、もし持っているとしたら、どのタンパク質に対して効果があるかを調べました。」これを行うために、研究者らは、増殖した細胞株のすべてのタンパク質に誘導体を加えました。次に、CRBN の存在下でこれらのタンパク質のうちどれが分解されるかを観察しました。

「その過程で、分解に非常に重要な細胞タンパク質 BCL-2 にタグを付けることができる 3 つの誘導体を特定しました」と Cheng 氏は説明します。「BCL-2 は、細胞が自己破壊プログラムを活性化するのを防ぐため、これがないと細胞は死にます。」

そのため、BCL-2 は長い間、がん研究の焦点となってきました。すでに、白血病治療薬としてベネトクラックスも存在し、BCL-2 の効果を低下させて変異細胞を自己破壊させます。

「しかし、多くのがん細胞では、BCL-2 自体が変異しています。その結果、ベネトクラックスはもはやタンパク質を阻害しません」と Cheng 氏は言います。 「私たちの誘導体も、この変異体を分解対象として標識することを示すことができました。さらに、マックスプランク生物物理学研究所のパートナーは、コンピューター上でサリドマイド誘導体と BCL-2 の相互作用をシミュレートしました。これにより、誘導体がベネトクラックスとはまったく異なる部位に結合することが示されました。この結果は、後に実験的にも確認できました。」

さらに、研究者らは、がん細胞を持つショウジョウバエでその物質をテストしました。この方法で治療されたショウジョウバエの生存率は大幅に高まりました。しかし、チェン氏は、これらの結果はまだ基礎研究であるため、興奮しすぎないように警告しています。 「改良されたサリドマイド分子は治療に大きな可能性を秘めていることが示されていますが、実際にその効果が実証されるかどうかはまだわかりません。」

この研究結果は、ジャーナル Cell Reports Physical Science に掲載されました。