なぜ喫煙しない肺がん患者の転帰は悪いのか?

ロンドン大学ユニバーシティ カレッジ (UCL)、フランシス クリック研究所、およびアストラゼネカの研究者らは、非小細胞肺がんの標的治療が一部の患者、特に喫煙経験のない患者に効果がない理由を発見しました。

Nature Communications に掲載された研究によると、特定の遺伝子変異を 2 つ持つ肺がん細胞はゲノム負荷が 2 倍になる可能性が高く、治療を生き延びてがんを発症するのに役立つことが示されています。

英国では、肺がんは3番目に多いがん種であり、がんによる死亡の主な原因です。肺がん患者の約85％は非小細胞肺がん（NSCLC）であり、喫煙経験のない患者では最も一般的な種類です。個別に考えると、「喫煙経験のない」人の肺がんは、世界中でがんによる死亡の第5位の原因です。

NSCLCで見られる最も一般的な遺伝子変異は、上皮成長受容体（EGFR）遺伝子にあり、これによりがん細胞の成長が速まります。この遺伝子変異は、英国ではNSCLC症例の約10～15％に見られ、特に喫煙経験のない患者に多く見られます。

生存率はがんのステージに依存し、ステージIVのNSCLCでEGFR変異のある患者のうち、3年間生存するのは約3分の1にすぎません。

この変異を標的とする肺がん治療は、EGFR阻害剤として知られ、15年以上前から利用可能になっています。しかし、EGFR 阻害剤を使用すると一部の患者のがん腫瘍が縮小する一方で、他の患者、特に腫瘍抑制に関与する p53 遺伝子にさらなる変異がある患者は治療に反応せず、生存率がはるかに低くなります。しかし、科学者や臨床医は、なぜこのようなことが起こるのかをまだ説明できていません。

答えを見つけるために、研究者は、アストラゼネカが開発した最新の EGFR 阻害剤であるオシメルチニブの試験データを再分析しました。彼らは、EGFR 変異または EGFR および p53 変異のある患者を対象に、ベースライン スキャンと数か月の治療後に行われた最初の追跡スキャンを調べました。

チームは、元の研究で測定されたものよりもはるかに大きなスキャンで各腫瘍を比較しました。彼らは、EGFR 変異のみを持つ患者では、すべての腫瘍が治療に反応して縮小することを発見しました。しかし、両方の変異を持つ患者では、一部の腫瘍は縮小しましたが、他の腫瘍は大きくなり、薬剤に対する急速な耐性の証拠を示しました。 1 人の患者において、薬物治療に反応して癌の一部の領域が縮小するが、すべての領域が縮小しないというこのタイプの反応は、「混合反応」として知られており、癌患者の治療に携わる腫瘍医にとって課題となっている。

これらの患者の一部の腫瘍が薬剤耐性の影響を受けやすい理由を調査するため、研究チームは EGFR と p53 の両方の変異を持つマウス モデルを研究した。研究チームは、これらのマウスの耐性腫瘍内で、より多くの癌細胞がゲノム負荷を 2 倍にし、すべての染色体の余分なコピーを与えていることを発見した。

研究者たちは次に、EGFR 変異が 1 つだけのものも両方の変異を持つものも含め、実験室で肺癌細胞を EGFR 阻害剤で処理した。研究チームは、薬剤に 5 週間さらした後、二重変異と二重ゲノム負荷を持つ細胞の割合が大幅に増加し、薬剤耐性を持つ新しい細胞に拡大していることを発見した。

ロンドン大学ユニバーシティ・カレッジおよびフランシス・クリック研究所のチャールズ・スワントン教授は、「喫煙に関連しない肺がん患者において、p53 変異が生存率の低下と関連している理由を明らかにしました。この肺がんは、EGFR と p53 の変異の組み合わせによってゲノム重複を許し、染色体の不安定性によって薬剤耐性細胞が発生するリスクを高めます」と述べています。

非小細胞肺がん患者は、すでに EGFR と p53 の変異の検査を受けていますが、現在のところ、ゲノム全体の重複の有無を検出する標準的な検査はありません。研究者らはすでに、臨床使用のための診断検査を開発する方法を模索している。

ロンドン大学ユニバーシティ・カレッジのクリスピン・ハイリー博士とロンドン大学病院の腫瘍専門医は、「腫瘍に全ゲノム重複が見られる EGFR および p53 変異患者を特定できれば、これらの患者をより選択的に治療できるようになる。これは、より集中的な監視、耐性腫瘍を標的とした早期の放射線療法またはアブレーション、またはオシメルチニブなどの EGFR 阻害剤と化学療法を含む他の薬剤の早期併用を意味する可能性がある」と述べた。