非喫煙の肺がん患者の予後が悪いのはなぜか？

ユニバーシティ・カレッジ・ロンドン（UCL）、フランシス・クリック研究所、アストラゼネカの研究者らは、非小細胞肺がんに対する標的治療が一部の患者、特に喫煙経験のない患者に効果がない理由を発見した。

『ネイチャー・コミュニケーションズ』誌に掲載された研究によると、2つの特定の遺伝子変異を持つ肺がん細胞はゲノム負荷が2倍になる可能性が高く、それが治療を生き延びて治療への耐性を獲得するのに役立つという。

英国では、肺がんはがんの中で3番目に多い種類であり、がんによる死亡原因の第1位です。肺がん患者の約85%は非小細胞肺がん（NSCLC）であり、非喫煙者では最も多くみられます。また、非喫煙者における肺がんは、世界ではがんによる死亡原因の第5位です。

非小細胞肺癌（NSCLC）で最も多くみられる遺伝子変異は、上皮成長因子受容体（EGFR）遺伝子です。この遺伝子変異は、がん細胞の増殖を加速させます。英国では、特に喫煙経験のない患者において、この遺伝子変異がNSCLC症例の約10～15%に認められます。

生存率はがんのステージによって異なり、ステージ IV の NSCLC および EGFR 変異を持つ患者のうち 3 年間生存できるのは約 3 分の 1 のみです。

この変異を標的とする肺がん治療、いわゆるEGFR阻害剤は、15年以上前から存在しています。しかし、EGFR阻害剤によって腫瘍が縮小する患者がいる一方で、腫瘍抑制に関与するp53遺伝子にさらなる変異を持つ患者など、治療に反応しない患者もおり、生存率が大幅に低下しています。しかし、科学者や臨床医は、その理由を解明できていません。

その答えを見つけるため、研究者らはアストラゼネカ社の最新のEGFR阻害剤であるオシメルチニブの臨床試験データを再解析した。研究チームは、EGFR遺伝子変異またはEGFR遺伝子とp53遺伝子変異を有する患者を対象に、ベースラインスキャンと治療開始から数ヶ月後に撮影された初回追跡スキャンを解析した。

研究チームは、元の研究で測定された数よりもはるかに多くのスキャン画像で、それぞれの腫瘍を比較しました。その結果、EGFR遺伝子変異のみを持つ患者では、すべての腫瘍が治療に反応して縮小したことが分かりました。しかし、両方の遺伝子変異を持つ患者では、一部の腫瘍は縮小する一方で、他の腫瘍は増大し、薬剤に対する急速な耐性の証拠となりました。このような、一人の患者において薬物治療に反応して癌の領域の一部が縮小するが、すべての領域が縮小しないという反応は「混合反応」と呼ばれ、癌患者のケアに携わる腫瘍専門医にとって課題となっています。

これらの患者の一部の腫瘍が薬剤耐性にかかりやすい理由を調査するため、研究チームはEGFRとp53の両方の変異を持つマウスモデルを解析した。その結果、これらのマウスの薬剤耐性腫瘍では、より多くのがん細胞がゲノム量を倍増させ、すべての染色体のコピーを余分に持っていることがわかった。

研究者らは、実験室で肺がん細胞（EGFR遺伝子変異を1つだけ持つ細胞と、両方の変異を持つ細胞）をEGFR阻害剤で処理した。その結果、薬剤投与から5週間後、二重変異と二重ゲノム負荷の両方を持つ細胞の割合が有意に増加し、薬剤耐性を持つ新たな細胞へと増殖していることがわかった。

ユニバーシティ・カレッジ・ロンドンとフランシス・クリック研究所のチャールズ・スワントン教授は、「非喫煙肺がん患者において、p53遺伝子変異が生存率の低下と関連する理由を明らかにしました。これは、EGFR遺伝子変異とp53遺伝子変異の組み合わせによってゲノム複製が起こることで起こります。これにより、染色体不安定性を通じて薬剤耐性細胞が発生するリスクが高まります」と述べました。

非小細胞肺がんの患者には、EGFR遺伝子およびp53遺伝子の変異検査が既に実施されていますが、全ゲノム重複の有無を検出するための標準的な検査は現在のところ存在しません。研究者たちは既に、臨床応用のための診断検査の開発方法を検討しています。

ユニバーシティ・カレッジ・ロンドンのクリスピン・ハイリー博士（ロンドン大学病院の腫瘍専門医）は、「EGFR遺伝子およびp53遺伝子変異を有し、腫瘍に全ゲノム重複がみられる患者を特定できれば、これらの患者をより選択的に治療できるようになります。これは、より集中的なサーベイランス、抵抗性腫瘍を標的とした早期の放射線療法やアブレーション、あるいはオシメルチニブなどのEGFR阻害剤と化学療法を含む他の薬剤の併用療法の早期導入を意味する可能性があります」と述べています。