LM11A-31 薬が臨床試験でアルツハイマー病の進行を遅らせる

Nature Medicine に最近掲載された研究で、研究者らはランダム化二重盲検プラセボ対照第 2a 相試験を実施し、p75 神経栄養因子受容体 (p75NTR) の調節によるアルツハイマー病 (AD) の治療における LM11A-31 の安全性と有効性を調べました。

晩発性アルツハイマー病は最も一般的な認知症で、シナプス障害、神経細胞の変性および喪失を特徴とします。アルツハイマー病治療の 2 大薬剤は異常なアミロイド β またはタウ タンパク質の蓄積を標的としていますが、病態生理の一部にしか対処していません。もう 1 つのアプローチは、基本的な生物学的経路に影響を与える受容体とシグナル伝達ネットワークを標的とすることです。前臨床研究では、新規小分子 LM11A-31 による p75NTR の調節が、アミロイドおよび病的タウによるシナプス損失を軽減することが示されています。

研究の説明

このランダム化臨床試験では、研究者らは、LM11A-31 がヒトの p75NTR を調節することでアルツハイマー病の進行を遅らせることができるかどうかを調べました。

軽度から中等度の喘息患者 242 名を対象に、26 週間にわたり、LM11A-31 の経口カプセルを 200 mg および 400 mg の用量で、またはプラセボを 1:1:1 の比率で投与しました。参加者は、生物学的に確認されたアルツハイマー病（脳脊髄液アミロイドβタンパク質42（Aβ42）レベルが550 ng/L未満またはAβ42：β40比が0.89未満）であり、McKhann基準に従って診断され、ミニ精神医学的SE（MMSE）スコアが18～26、老年うつ病スケール（GDS）スコアが5.0未満、修正ハシンスキー虚血スケール（HIS）スコアが4.0以下、正式な教育が8年以上、および過去の認知機能低下が6か月以上でした。

適格な参加者は、研究参加の3か月以上前にアセチルコリンエステラーゼ阻害剤（AChEI）または部分的NMDA受容体拮抗薬を服用していました。被験者は、抗精神病薬、ベンゾジアゼピン、抗てんかん薬、鎮静剤、中枢作用型降圧薬、向知性薬（イチョウを除く）、オピオイドを含む鎮痛剤などの違法薬物を服用していませんでした。

この研究の主な結果は、コロンビア自殺念慮および行動重症度評価尺度（C-SSRS）、バイタルサイン、血圧、血液学的パラメータによって評価された薬物の安全性と忍容性でした。二次認知アウトカムの評価には、構造磁気共鳴画像（sMRI）、フルオロデオキシグルコース陽電子放出断層撮影（FDG-PET）、脳脊髄液（CSF）バイオマーカーが使用されました。AD指標には、Thr181でリン酸化タウ、総タウタンパク質、Aβ40、Aβ42、およびAChE活性が含まれていました。研究チームは、ベースライン、12 週目、26 週目に個別神経心理学的検査を使用して二次認知アウトカムを評価しました。

研究結果

この研究では、LM11A-31 は安全で忍容性が高く、安全性に関する重大な懸念はないことがわかりました。最も一般的な副作用は頭痛、下痢、好酸球増多症、鼻咽頭炎で、胃腸障害と好酸球増多症が薬剤の投与中止の主な理由でした。400 mg 群では、200 mg 群およびプラセボ群と比較して投与中止が多かったです。MRI では、アミロイド関連の異常など、薬剤の安全性に関する懸念は見られませんでした。2 つの治療群間で、認知スコアまたはアミロイド異常に有意差はありませんでした。

A. 2 因子混合モデル共分散分析では、治療 (薬剤またはプラセボ) と時間 (治療前または治療後) の相互作用を調べました。相互作用仮説 (薬剤はプラセボと比較して進行を遅らせる) を調べる一元配置 t 対比では、LM11A-31 治療により、プラセボ グループ (sMRI、n = 66、PET、n = 62) と比較して、薬剤治療グループ (cMRI、n = 127、PET、n = 121) の縦方向変性 (左パネル) とグルコース代謝低下 (右パネル) が遅くなることが示されました。この相互作用を示すボクセルは、人口固有の皮質表面上の未補正しきい値 P < 0.05 (マゼンタ色) で示されています。左半球と右半球は、それぞれ上段と下段に示されています。仮説と一致しない相互作用を示す脳領域は、補足データの図 7 に示されています。
b.事前定義された脆弱な AD 脳領域 (円グラフの合計面積) のボクセルの総数は、各画像診断法 (cMRI、左パネル、FDG PET、右パネル) で、調整されていない P しきい値

LM11A-31 は、プラセボ群と比較して、脳脊髄液中の Aβ42 および Aβ40 の増加を効果的に減少させました。この薬剤は、シナプス前タンパク質バイオマーカー SNAP25 の年間変化率の中央値の減少とシナプス後バイオマーカー NG の減少も示しており、シナプス前およびシナプス後結合の喪失が減速していることを示しています。LM11A-31 は YKL40 の成長も減少させ、MMSE スコアの低下と ADAS-Cog-13 スコアの増加をもたらしました。この薬剤は、前頭葉および後頭頂皮質の灰白質喪失も減少させ、嗅内皮質、側頭皮質、海馬、島皮質、前頭前野などの領域でのグルコース代謝を減少させました。

結論

この研究では、LM11A-31 による p75NTR の調節は、より大規模な臨床試験に適していると結論付けられました。 LM11A-31 は主要な安全性基準を満たし、軽度から重度の喘息患者に忍容性がありました。この結果は、AD の疾患修飾療法として p75NTR を制御するために小分子を使用することの実現可能性を評価するために、より長い治療期間を伴うさらなる研究が必要であることを示しています。この研究では、LM11A-31 が Aβ40、Aβ42、SNAP25、NG、YKL40 などのいくつかのバイオマーカーに有意な影響を与え、病理学的発達の減衰を示していることがわかりました。今後の研究では、グリア細胞の健康に関する追加の指標が評価される可能性があります。