老化研究のブレークスルー：IL-11の遮断が寿命を延ばし、健康を改善する

ネイチャー誌に掲載された最近の研究では、マウスモデルとさまざまな薬理学的および遺伝学的アプローチを使用して、細胞外シグナル調節キナーゼ（ERK）やmTORC1などのシグナル伝達分子を活性化するインターロイキン（IL）-11を伴う炎症誘発性シグナル伝達行動が、健康状態の悪化や寿命の短縮に関連しているかどうかを調査しました。

研究によると、炎症、細胞老化、ミトコンドリア機能不全といった老化の特徴は、ERK、mTORC1、AMP活性化プロテインキナーゼ（AMPK）、セリン／スレオニンキナーゼ11（STK11）といったシグナル伝達分子に関わる経路の破綻と関連していることが示されています。老化生物における代謝の健康はAMPK-mTORC1経路と関連しており、マウスにおいてmTORを阻害すると寿命が延びることが示されています。

ショウジョウバエ、酵母、線虫などの動物モデルを用いた研究では、寿命延長に関する研究が行われてきました。しかし、寿命延長は健康改善と同義ではないため、これらの研究結果を健康改善に直接適用することはできません。したがって、様々な介入が寿命と健康に及ぼす影響を個別に検討することが重要です。この点において、マウスはヒトと同様の老化病理を示すため、適切なモデルです。

慢性無菌性炎症は、免疫システムの機能不全の顕著な特徴であり、老化の重要な特徴の一つです。炎症性サイトカインを標的とした介入は、平均寿命と生活の質にプラスの影響を与える可能性があります。

研究者らは、IL-6サイトカインファミリーに属する線維化促進性および炎症促進性サイトカインであるIL-11が、老化や寿命短縮に関連する病態に関与している可能性があるという仮説を立てました。この仮説は、IL-11がERK-mTORC1およびJAK-STAT3経路の活性化に関与していることに基づいています。

本研究では、マウスモデルとヒト肝細胞培養が用いられました。初代培養ヒト肝細胞を培養し、IL-11で様々な期間刺激しました。これらの細胞の上清を、92種類のタンパク質からなる炎症パネルを用いたアッセイに使用しました。

免疫グロブリン G (IgG) または IL11 受容体のアルファサブユニット (IL11RA) を標的とする中和抗体である X209 で処理したヒト心臓線維芽細胞も、ハイスループット表現型解析に使用されました。

実験には、インターロイキン11受容体遺伝子（IL11RA1）を欠損したマウス、IL11遺伝子を欠損したマウス、IL11遺伝子にEGFP遺伝子を挿入したマウスの3系統のマウスが用いられました。これらのマウスに対して、IL-11の欠損や抗IL-11抗体の投与といった様々な処置を施し、代謝パラメータ、生理学的特性、および寿命を評価しました。

研究では、高齢マウスのさまざまな細胞および組織タイプで IL-11 の発現が増加していること、また IL-11 をコードする遺伝子または IL-11 受容体のアルファ 1 サブユニットを欠失すると、マウスが高齢になっても代謝低下、虚弱、および多重疾患から保護されることが判明しました。

さらに、75週齢以上のマウスに抗IL-11抗体を25週間投与したところ、筋機能の改善、代謝の促進、老化バイオマーカー値の低下、虚弱性の減少が認められました。IL11遺伝子の欠損によりマウスの寿命は平均24.9%延長し、75週齢のマウスに抗IL-11抗体を投与すると、オスとメスの平均寿命はそれぞれ22.5%と25%延長しました。

また、IL-11 の阻害により、加齢に伴う癌や腫瘍の発生率が大幅に減少することも観察されました。

この結果は、炎症性サイトカインIL-11が哺乳類の寿命と生活の質に悪影響を及ぼすことを浮き彫りにしています。本研究では、抗IL-11抗体がマウスの代謝パラメータと筋機能を改善し、癌発生率を低下させることが明らかになりました。これらの知見は、IL-11を標的とした治療が癌治療および線維性肺疾患の治療において有用である可能性を示唆しています。