アルツハイマー病や認知症に関連するミスフォールドタンパク質は、これまで考えられていたよりも大きいことが判明

アルツハイマー病研究は数十年にわたり、アミロイドAβとタウの相互作用に焦点を当ててきました。どちらもニューロンを死滅させ、脳の機能を阻害する可能性があります。しかし、新たな研究は、脳内のこれらの粘着性プラークが単独で作用するわけではない可能性を示唆しています。

ジョンズ・ホプキンス大学の研究者らは、加齢に伴う認知機能の低下と関連している可能性がある、誤って折り畳まれたタンパク質をラットで200種類以上特定した。

これらの発見は、アルツハイマー病、認知症、または加齢とともに記憶力や自立性を奪うその他の疾患に苦しむ65歳以上の何百万人もの人々の苦しみを和らげることができる、人間に対する新たな治療ターゲットや治療法の発見への道を開く可能性がある。

「アミロイドは、形が崩れたタンパク質の塊です。大きくて醜く、顕微鏡で簡単に見ることができるので、私たちの注目を集めるのは当然です。しかし、アミロイドの塊を形成せずに誤って折り畳まれたタンパク質は何百種類も存在し、脳機能に影響を与えているようです」と、脳内の分子が加齢とともにどのように変化するかを研究するタンパク質科学者で化学助教授のスティーブン・フリード氏は述べた。

「私たちの研究は、アミロイドが氷山の一角に過ぎないことを示しています。」

この結果は「Science Advances」誌に掲載された。

フリード氏らの研究チームは、知的に明晰な状態を保っている老化脳と衰退しつつある脳の分子レベルでの違いを理解するため、同じコロニーで飼育された2歳のラット17匹を研究した。7匹のラットは記憶力と問題解決能力のテストで成績が悪く、認知機能が低下していると判断されたが、10匹は生後6ヶ月のラットと同等の成績を収めた。

その後、研究者らは空間学習と記憶に関連する脳の一部である海馬で2,500種類以上のタンパク質を測定した。

科学者たちは初めて、多数のタンパク質について、個々のタンパク質が変形しているか、あるいは誤って折り畳まれているかを判定することができ、研究者らは、どのタンパク質がすべてのラットにおいて誤って折り畳まれており、一般的に老化と関連しているか、そしてどのタンパク質が認知障害のあるラットにおいてのみ誤って折り畳まれているかを判定することができた。

認知障害のあるラットでは200種類以上のタンパク質が変形していたが、認知機能が健康なラットではその形状を保っていた。研究者らによると、この発見はこれらのタンパク質の一部が認知機能の低下に寄与していることを示唆しているという。

ミスフォールドしたタンパク質は細胞が正常に機能するために必要な機能を果たせないため、細胞にはこうした「問題のある」タンパク質を識別して破壊する天然の監視システムが備わっています。研究者たちはこれまで、ミスフォールドしたタンパク質、特にAβとタウは、アミロイドに凝集した場合にのみ問題を引き起こすと考えていました。

「アミロイドを形成せず、正しく折り畳まれないタンパク質が数多く存在し、それでも問題を引き起こす可能性があると考えています」とフリード氏は述べた。「そして、これは、これらの不完全なタンパク質が何らかの形で細胞内の監視システムを逃れていることを示唆しています。」

しかし、これらの誤って折り畳まれたタンパク質が細胞の「セキュリティ システム」をどのようにして回避するかは、謎のままです。

研究チームは次に、変形したタンパク質を高解像度顕微鏡で研究し、その変形が分子レベルでどのように見えるかをより詳細に把握する予定です。

「私たちの多くは、愛する人や親戚が認知能力を必要とする日常の作業をこなす能力が低下していくのを経験したことがある」とフリード氏は語った。

「脳内で物理的に何が起こっているかを理解すれば、より良い治療や予防につながる可能性がある。」