科学者たちは、40代と60代における加齢に関連した重要な生物学的変化を発見した。

Nature Aging 誌に掲載された最近の研究で、シンガポールと米国の研究者らは、最先端のマルチオミクス技術を用いて包括的な縦断的コホートプロファイリング（n=108）を実施し、人間の老化における非線形ダイナミクスを明らかにしました。研究対象コホートには、カリフォルニア州在住の25歳から75歳までの人々が含まれ、最大6.8年間（中央値1.7年間）追跡調査が行われました。

本研究では、分子マーカーのうち、加齢とともに線形変化を示したのはわずか6.6%であったのに対し、81%とかなりの割合が非線形パターンを示し、老化プロセスの複雑さを浮き彫りにしました。分子マーカーの解析により、ヒトの老化は線形プロセスではなく、40歳ではアルコール代謝と脂質代謝、60歳では炭水化物代謝と免疫調節など、44歳から60歳前後で特定の生物学的経路に劇的な変化が見られることが明らかになりました。これらの知見は、ヒトの老化に関連する生物学的・分子的経路に関するこれまでにない知見を提供し、加齢に伴う慢性疾患に対する治療介入の特定に向けた大きな前進となります。

老化は、加齢に伴う生理機能の低下として定義され、糖尿病、神経変性、がん、心血管疾患などの慢性疾患のリスクと発症に関連しています。

最新のシステムベースのハイスループットオミクス技術を用いた最近の研究は、従来の考えに反して、老化は直線的なプロセスではないことを示しています。この研究では、トランスクリプトミクス、プロテオミクス、メタボロミクス、マイクロバイオーム解析を用いて、老化の複雑さを分子レベルで探究しました。特定の年齢閾値は、代謝と分子プロファイルにおける顕著な非線形変化に対応する重要な瞬間となる可能性があります。例えば、神経変性疾患と心血管疾患は、40歳と60歳前後の人口において、有病率が顕著にピークを迎えます。

この比較的新しい知見にもかかわらず、これまでの文献は老化が直線的なプロセスであるという前提に基づき、老化の生物学的側面に焦点を当ててきました。このアプローチは、加齢関連疾患に対する治療介入の開発に必要なメカニズムに関する知見を曖昧にし、人間の寿命と高齢期の健康の延長という目標達成を妨げてきた可能性があります。

本研究の目的は、文献におけるこのギャップを埋めるため、一連のディープマルチオミクスプロファイリング手法を用いて、成人の様々な年齢層に関連する生物学的および分子的経路における具体的な変化を解析することであった。本研究は、米国カリフォルニア州在住の25歳から75歳までの健康な成人ボランティアのコホートを対象に実施された。参加者は、貧血、心血管疾患、がん、精神疾患、肥満手術などの慢性疾患の既往歴がないことが本研究の参加資格とされた。

ベースラインデータ収集期間中、参加者のインスリン抵抗性、糖尿病、および平均血糖値を調べるため、修正インスリン抑制試験、空腹時血糖値検査、およびヘモグロビンA1C（HbA1C）検査を実施しました。さらに、参加者のBMI（ボディマス指数）は、試験開始時および追跡調査時に記録されました。

本研究には、25歳から75歳（中央値55.7歳）の108名（うち女性51.9%）が参加しました。参加者は3～6ヶ月ごとにマルチオミクスデータ用のサンプルを提供しました（追跡期間の中央値は1.7年、最長は6.8年）。この厳密な縦断的解析により、研究者は加齢に伴う線形および非線形の分子変化の両方を捉えることができました。マルチオミクスの結果は、生物学的老化を特徴付ける上で非線形アプローチの重要性を浮き彫りにしました。調査対象となった分子のうち、加齢に伴う線形変化を示したのはわずか6.6%であり、81%が非線形パターンを示したことが示されました。

これらの分子パターンは、7つのマルチオミクス研究すべてにおいて驚くほど一貫しており、重要な生物学的意義を示唆しています。分子を時間的類似性に基づいてグループ化するトラジェクトリークラスタリング手法により、3つの異なるクラスター（クラスター5、2、4）の存在が明らかになりました。

最初のクラスターには、mRNAとオートファジーに関連するトランスクリプトミクスモジュールが含まれており、60歳前後で急増することが示されています。このパスウェイは細胞の恒常性を維持し、老化に関連する疾患のリスク増加を示しています。2つ目のクラスターには、血清/血漿中のグルコースレベルと血中尿素窒素レベルをカバーするフェニルアラニン代謝パスウェイが含まれており、これらは60歳前後で著しく増加し、腎機能の低下と心血管疾患のリスク増加を示しています。3つ目のクラスターには、カフェイン代謝と不飽和脂肪酸の生合成に関連するパスウェイが含まれており、これらは心血管の健康に重要です。

加齢に伴うマイクロバイオームおよび分子の調節異常のピークをより深く理解するため、研究者らは改良型発現差スライディングウィンドウ解析（DE-SWAN）アルゴリズムを用いた。解析結果では、40歳前後と60歳前後に対応する2つの明確なピーク（リッジ）の存在が明らかになり、これはすべてのマルチオミクスプロファイル（特にプロテオミクス）で一貫していた。最初のピークのモジュールはアルコールおよび脂質代謝と密接に関連し、2番目のピークのモジュールは免疫系障害、腎機能、および炭水化物代謝と関連していた。

本研究は、7つの異なるマルチオミクス研究で実証されたように、ヒトの老化に関連する生物学的および分子的プロセスの高度な非線形性を浮き彫りにしています。本研究の特筆すべき点は、40歳と60歳前後で急激に増加する老化プロセスにおける特定のパターンをさらに特定した点です。これらのパターンは、アルコールおよび脂質代謝の生物学的に重要な調節異常（40歳時）、および免疫機能障害、腎機能障害、および炭水化物代謝（60歳時）に対応しています。

「これらの豊富なマルチオミクスデータとアプローチは、老化の複雑なプロセスへのより深い理解をもたらし、既存の研究に付加価値をもたらすと考えています。しかしながら、これらの知見を検証し、さらに発展させるには、老化の複雑さを完全に捉えるために、より大規模なコホート研究など、さらなる研究が必要です。」