ヘモグロビンは脳の天然の抗酸化防御として働く

神経科学者の国際チームによる論文が、Signal Transduction and Targeted Therapy誌に掲載されました。この論文は、脳におけるヘモグロビン（Hb）の役割を根本的に拡張しています。アストロサイトとドーパミンニューロンにおけるヘモグロビンは、酸素輸送という従来の機能に加え、擬似ペルオキシダーゼ（酸化ストレスの主要な要因の一つである過酸化水素（H₂O₂）の酵素様「クエンチャー」）として機能します。研究者らは、KDS12025分子を用いてこの潜在活性を高めることで、H₂O₂レベルが劇的に低下し、アストロサイトの反応性が弱まり、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ALS）のモデル、さらには老化や関節リウマチのモデルにおいても神経変性が抑制されることを示しました。これは、酸素輸送を阻害することなく、脳の抗酸化「自助」を強化するという新たな創薬ターゲットを示唆しています。この論文は2025年8月22日に掲載されました。

研究の背景

ヘモグロビンは伝統的に赤血球の「酸素運搬体」と考えられてきましたが、近年、脳細胞、特にアストロサイトとドーパミン作動性ニューロンにも存在することが明らかになっています。こうした背景から、酸化ストレスは特別な重要性を帯びています。過酸化水素（H₂O₂）は、普遍的なシグナル伝達の「セカンドメッセンジャー」としての役割と、過剰になるとタンパク質、核酸、ミトコンドリアにダメージを与える毒性因子としての役割という、二重の役割を果たしています。過剰なH₂O₂とそれに伴う活性酸素種は、神経変性疾患（アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症）の発症に関与しているだけでなく、加齢に伴う機能障害や中枢神経系以外の多くの炎症性疾患にも関与しています。だからこそ、H₂O₂の生理的シグナル伝達を阻害しない、酸化還元制御の「ポイント」アプローチを模索する論理が生まれているのです。

脳内の主要な細胞因子の一つは反応性アストロサイトであり、疾患や老化において過剰なH₂O₂（モノアミン酸化酵素B経路経由を含む）の発生源となる。このようなアストロサイトの調節異常は、アストロサイトーシス、神経炎症、そして神経細胞死を助長し、悪循環を永続させる。しかし、「広域」抗酸化物質はしばしば効果がないか非選択的であり、酸化促進剤として作用し、不安定な臨床結果を示す可能性がある。したがって、生理的な酸化還元シグナルを維持しながら病的な過剰なH₂O₂を抑制するには、特定の細胞および細胞内コンパートメントを標的とするソリューションが必要である。

このような背景から、脳におけるヘモグロビン自体の特異な役割への関心が高まっています。ヘモグロビンの分解と鉄／ヘムの放出は酸化ストレスを増大させます。一方で、ヘモグロビンは擬似ペルオキシダーゼ活性、すなわちH₂O₂を分解することで損傷を抑制する能力を有するという証拠が蓄積されてきました。しかしながら、この「自己防衛」機構の神経細胞およびグリア細胞における有効性は通常低く、分子レベルでの詳細は長らく不明のままであったため、この経路の治療への応用は限定的でした。

本研究の根底にある考え方は、脳を外部抗酸化物質で「氾濫」させることではなく、内因性抗酸化マイクロマシンを強化することです。つまり、アストロサイトと脆弱なニューロンにおいて、ヘモグロビンの擬似ペルオキシダーゼ機能をまさに必要な場所で増強することです。このような薬理学的調整により、理論的には、Hbの主要な機能であるガス輸送を妨げることなく、過剰なH₂O₂を減少させ、アストロサイトの反応性を除去し、神経変性の悪循環を断ち切ることが可能になります。

主な調査結果

著者らは、ヘモグロビンを細胞質だけでなく、海馬アストロサイトのミトコンドリアや核、黒質、そしてドーパミンニューロンにも発見した。通常、このヘモグロビンはH₂O₂を分解し、過酸化物による損傷を抑制する。しかし、神経変性や老化の過程では、過剰なH₂O₂がアストロサイトのヘモグロビンを「ノックアウト」し、酸化ストレスの悪循環を断ち切る。研究チームは、血液脳関門（BBB）を通過する小分子KDS12025を合成した。この分子はヘモグロビンの擬似ペルオキシダーゼ活性を約100倍に高め、このプロセスを逆転させる。つまり、H₂O₂濃度が低下し、アストロサイトーシスが抑制され、ヘモグロビンレベルが正常化し、ニューロンは生存の機会を得る。一方、ヘモグロビンによる酸素運搬は影響を受けない。

化学レベルと細胞レベルでどのように機能するか

最初の手がかりはH₂O₂分解試験から得られました。電子供与性アミノ基を持つ一連の誘導体は、Hb、H₂O₂、そして「ブースター」分子が安定した複合体を形成するペルオキシダーゼ様反応の活性を高めました。Hbの遺伝子「サイレンシング」により、培養モデルと動物モデルの両方でKDS12025の効果が完全に消失しました。これは、Hbが標的であることの直接的な証拠です。また、注目すべきは「局在」に関する発見です。アストロサイトの核小体におけるHbの濃縮は、核を酸化ダメージから保護している可能性があり、これは脳に対する抗酸化防御の新たな可能性を秘めています。

疾患モデルが示したもの

本研究では、H₂O₂と活性酸素種が主要な役割を果たすいくつかの病態において、生化学、細胞実験、そして生体内アプローチを組み合わせました。動物モデルにおいて、著者らは以下のことを観察しました。

• 神経変性 (AD/PD): アストロサイト内の H₂O₂ の減少、アストロサイトーシスの減弱、および Hb 擬似ペルオキシダーゼ KDS12025 の活性化を背景としたニューロンの保存。
• ALS と老化: 重度の ALS モデルにおいて運動能力が向上し、生存期間が延長し、脳の老化に有益な効果があります。
• 中枢神経系以外：関節リウマチにおける有効性の兆候は、異なる組織における酸化ストレスメカニズムの共通性を強調しています。
  重要な点は、ヘモグロビンのガス輸送機能（ヘモグロビンとの「駆け引き」の脆弱な部分）を阻害することなく効果が得られることです。

このアプローチが有望に見える理由

従来の抗酸化剤はしばしば「的外れ」です。つまり、作用が非特異的すぎるか、臨床において不安定な結果しか示さないかのどちらかです。本剤の戦略は異なります。あらゆる場所で一度にフリーラジカルを捕捉するのではなく、細胞自身の抗酸化マイクロマシンを適切な場所（アストロサイト）と適切な状況（過剰なH₂O₂）で微調整し、過酸化物の正常なシグナル伝達機能に影響を与えないようにします。これは酸化還元恒常性へのピンポイント介入であり、「完全な浄化」ではないため、生理学的に適合する可能性があります。

注目すべき詳細

• BBB 透過性: KDS12025 は脳に到達し、過剰な過酸化水素が主に生成される場所 (反応性アストロサイト、MAO-B 経路経由を含む) に作用するように設計されています。
• 構造モチーフ：有効性は、Hb-H₂O₂-KDS12025 相互作用を安定化させる電子供与アミノ基に関連しています。
• 特異性の証明：Hb をオフにすると分子の効果が無効になります。これはターゲットの精度を支持する強力な議論です。
• 幅広い応用：AD/PD/ALSから老化や炎症性疾患まで、H₂O₂の調節異常が「赤い糸」のように進行します。

限界と今後の展望

前臨床段階の課題が残っています。確かに、様々なモデルが存在します。しかし、ヒト臨床試験の前に、毒性試験、薬物動態試験、長期安全性試験、そして最も重要な点として、ヘモグロビン（Hb）の擬似ペルオキシダーゼ機能の増強が、誰に対して、どの疾患の段階で最大の臨床効果をもたらすのかを理解する必要がありました。さらに、酸化ストレスは神経変性疾患における病態の一段階に過ぎないため、KDS12025を併用（例えば、抗アミロイド／抗シヌクレイン薬や抗MAO-B薬との併用）することを検討することは理にかなっていると考えられます。最後に、「in vitroで100倍」の効果を持続的な臨床効果へとつなげることは、投与量、送達、そして反応バイオマーカー（MR分光法、酸化還元代謝物などを含む）といった別の課題です。

長期的には何が変わるのでしょうか?

この概念がヒトで実証されれば、すべてのラジカル化学反応を「抑制」するのではなく、適切な細胞におけるヘモグロビンの保護機能を繊細に強化する、新しいクラスの酸化還元調節因子が出現することになります。これは、アルツハイマー病やパーキンソン病の治療ツールキットを拡大し、筋萎縮性側索硬化症（ALS）の進行を遅らせるだけでなく、H₂O₂の役割が長らく議論されてきた加齢性疾患や炎症性疾患の治療選択肢を提供する可能性を秘めています。つまり、著者らは新たな標的と新たな原理を提唱しています。それは、よく知られたタンパク質に、ニューロンに有益なように、少し異なる働きを「教える」ことです。

出典：Woojin Won、Elijah Hwejin Lee、Lizaveta Gotina他「ヘモグロビンは擬似ペルオキシダーゼであり、酸化ストレス関連疾患の薬剤標的となる」シグナル伝達と標的療法（Nature Portfolio）、2025年8月22日発行。DOI : https://doi.org/10.1038/s41392-025-02366-w