断食は認知症の進行を遅らせる可能性のある神経保護変化を引き起こす

新たな調査により、時間制限のある食事パターンが腸と脳内で一連の出来事を引き起こし、アルツハイマー病、パーキンソン病、その他の神経変性疾患の予防に役立つ可能性があることが明らかになった。

断続的断食と脳腸相関

学術誌「Nutrients」に掲載されたレビューでは、既存の前臨床データと限定的な臨床データを検証し、断続的断食（IF）が、さまざまな神経変性疾患の複数のモデルにおいて、タンパク質毒性負荷の軽減、シナプス機能の維持、グリア細胞と免疫の恒常性の回復に役立つ可能性があることを示しました。

研究では、IGは有益な代謝物を産生し、免疫反応を制御することが知られる細菌の増加と関連していることが示されています。これらの代謝物の中でも、腸管脳機能（GBA）における重要なシグナル伝達分子である短鎖脂肪酸（SCFA）は特別な役割を果たしています。IGが、ユーバクテリウム・レクタル、ロゼブリア属、アナエロスティペス属などのSCFA産生細菌の数を増やす役割を果たしていることを示唆するエビデンスがあります。前臨床研究では、これが海馬のシナプス密度の増加と、アルツハイマー病の動物モデルにおけるタウのリン酸化の減少と関連付けられています。

IGは微生物の遺伝子発現を活性化し、特に酪酸産生菌の増殖を促進します。また、胆汁酸代謝を変化させ、トリプトファン経路を調節することで、セロトニンやキヌレニンといった神経調節代謝物の産生を改善します。IGは、体内の炎症反応において重要な役割を果たす循環血中の単球数の減少と関連しています。

腸管における慢性的な低レベルの炎症と炎症性老化は、神経変性の主な原因としてますます認識されています。腸管透過性亢進（いわゆる「リーキーガット」）により、微生物由来のエンドトキシンが全身循環に入り込み、免疫反応と炎症性サイトカインの産生を引き起こします。免疫ヒスタミン（IH）は短鎖脂肪酸（SCFA）産生微生物の数を増加させ、上皮の完全性を改善し、エンドトキシンへの曝露を減少させます。

最近のエビデンスは、IGが腸管由来の神経伝達物質経路、特にトリプトファンとセロトニンの代謝に関与する経路に影響を及ぼすことを示唆しています。IGが存在する環境では、微生物によるトリプトファンからインドール誘導体への変換が促進され、アリル炭化水素受容体（AhR）シグナル伝達を介して神経保護効果を媒介する可能性があります。これはまた、腸管機能と免疫機能のバランスを促進します。

神経炎症は概日リズムに敏感であり、食生活の乱れによって視床下部の炎症が増強される可能性があります。IGは視床下部のリポカリン-2の発現を低下させ、視床下部の恒常性を回復させ、アストロサイトのクリアランス経路を強化します。IGの概日リズムへの影響は、脳の酸化還元恒常性にも影響を与え、ミトコンドリアのダイナミクスを変化させる可能性もあります。

代謝リプログラミング、神経保護、断続的断食

IGは、代謝活動をグルコースから脂質やβ-ヒドロキシ酪酸（BHB）などのケトン体基質へと移行させることで、ミトコンドリアの効率と抗酸化能を高めます。BHBは、抗酸化作用、ミトコンドリア機能の調節、そして腸管脳相関を介して神経保護効果を発揮します。BHBは、前臨床モデルにおいてミトコンドリア膜電位を維持し、アルツハイマー病やてんかんの認知機能を改善することが示されています。また、腸管バリアの完全性を強化することで腸の健康を促進します。BHBをGBAおよびIGと組み合わせることで、酸化ストレスを軽減し、ミトコンドリアの生体エネルギーを高めるための強固な枠組みが提供されます。

IGはSIRT1を刺激し、mTORを抑制することでオートファジーを活性化します。短鎖脂肪酸（SCFA）はオートファジー遺伝子のエピジェネティック制御にも影響を与えます。アルツハイマー病モデルにおける脳由来神経栄養因子（BDNF）の発現増加、アミロイドプラークの減少、タウの過リン酸化、そしてパーキンソン病モデルにおける同様の効果は、IGの潜在的可能性を裏付けています。

神経免疫相互作用に関する既存の研究では、IGがグリア細胞と神経細胞の相互作用を調節し、血液脳関門の完全性を維持することが示されています。IGは、グリア細胞の活動、サイトカインネットワーク、免疫代謝の回復力を制御する統合的な腸管脳軸シグナルを介して、神経免疫の恒常性維持に影響を与えます。これらの適応は、長期的な認知機能と神経保護にとって重要です。

臨床実践への応用と展望

臨床現場でのIGの使用には、作用機序、安全性、個別化、そして倫理的配慮について慎重な評価が必要です。高齢者などの脆弱層では、低血糖、脱水、微量栄養素欠乏のリスクがあるため、これは困難な場合があります。また、特に認知機能の低下が日常的な維持管理を妨げる場合、服薬遵守も困難となり、IGの自己投与は潜在的に危険となります。介護者モニタリングプラットフォーム、アプリ内タイマー、その他のデジタルソリューションは、これらの課題を克服するのに役立ちます。

遺伝的、エピジェネティック、メタボロミクス、マイクロバイオームといった要因が、断食に対する個人の反応を形作るというエビデンスの増加に伴い、プレシジョン（個別化）断食への移行が進んでいます。メラトニンリズム、睡眠相、コルチゾール振幅といった概日リズムバイオマーカーを組み込むことで、個別化された時間栄養アプローチへの有望な道が開かれます。これは、概日リズムが乱れていることが多い神経変性疾患の患者にとって特に有用となる可能性があります。

IGの多面的効果は、マルチモーダル治療戦略の理想的な基盤となります。これは、単剤療法では長期的な臨床効果が得られにくい神経変性疾患において特に重要です。有酸素運動または筋力トレーニングとIGを組み合わせることで、いくつかの前臨床研究およびパイロット臨床試験において、神経認知機能へのさらなる効果が認められています。

IHは、潜在的に拡張可能な神経治療戦略として台頭しています。臨床応用が進むにつれて、デジタルヘルス技術、マルチオミクスバイオマーカー、そして補完療法を用いた包括的な個別化医療の枠組みにIHを統合することが重要になります。しかしながら、現状ではその裏付けとなるデータのほとんどは前臨床動物研究から得られており、大規模なヒト研究は依然として限られていることに留意する必要があります。

今後の研究には、層別設計を使用し、縦断的バイオマーカーを統合し、現実世界の遵守を考慮したランダム化比較試験を含める必要があります。