がん細胞と脂肪分解：乳がんが脂肪細胞からエネルギーを奪う仕組み

Nature Communications誌に掲載された論文は、乳房内の腫瘍細胞と隣接する脂肪細胞との間に直接的な「連絡路」が存在することを示している。研究者らは、乳がん細胞と脂肪細胞の間にギャップジャンクションが形成され、メッセンジャー分子であるcAMPが腫瘍細胞から脂肪へと伝達されることを発見した。これにより、近傍の脂肪組織で脂肪分解が促進され、腫瘍の燃料となる脂肪酸が放出される。鍵となる「コネクター」はタンパク質コネキシン31（Cx31、遺伝子GJB3）である。トリプルネガティブがん（TNBC）においてCx31のレベルが上昇すると、この接続が強化され、脂肪分解が活発になり、腫瘍の成長が促進される。一方、Cx31が減少すると、成長が抑制される。著者らは、患者の組織、異種移植および共培養モデル、そしてマウスを用いてこれを実証した。

研究の背景

乳がんは真空中で増殖するのではなく、免疫細胞、線維芽細胞、そして特に脂肪組織の「塊」の中で増殖します。近年、腫瘍近傍の脂肪細胞（がん関連脂肪細胞）は単なる装飾ではなく、脂肪分解を活性化し、遊離脂肪酸を放出することでがん細胞の栄養源となり、増殖、遊走、そしてストレス耐性を高めることが明らかになっています。この代謝輸送は共培養と生体内実験の両方で実証されており、微小環境の脂肪分が多いほど、腫瘍が「脂肪燃料」に切り替える可能性が高くなると、多くのレビューで強調されています。

トリプルネガティブ乳がん（TNBC）では、この脂質依存が特に顕著です。多くの研究で、TNBCの悪性度は脂肪酸（FAO）の酸化利用の増加と関連付けられており、MYC高発現型サブタイプでは、これは代謝の「シグネチャー」と言えるほどです。脂肪酸はミトコンドリアに入り、呼吸鎖を栄養し、Srcの活性化に至るまで、発がんシグナルを活性化します。そのため、FAOを阻害する薬剤、ひいては腫瘍微小環境における「脂肪供給ライン」の遮断に関心が集まっています。

「ワイヤー」の反対側には、脂肪細胞の生化学が存在します。典型的な仕組みは次のとおりです。脂肪細胞内でcAMPが増殖するとPKAが活性化し、PKAはホルモン感受性リパーゼ（HSL）と脂肪滴の関連タンパク質（例えばペリリピン）をリン酸化します。これにより、トリグリセリドの分解が促進されます。このcAMP→PKA→HSL/ATGLの回路は、脂肪分解の中核スイッチであり、脂肪組織の生理学でよく説明されています。近くに「消費者」、つまり活動性腫瘍が存在する場合、遊離脂肪酸はほぼ即座にそのニーズに応えます。

謎の鍵となるのは、腫瘍がどのようにして「脂肪燃焼」の指令を近隣の脂肪細胞に送るのかという点です。その候補の一つがギャップジャンクションです。ギャップジャンクションは、コネキシンからなるチャネルで、細胞間でcAMPなどの小分子が直接交換されます。腫瘍学において、コネキシンは保護的な役割から浸潤の補助まで、様々な働きをし、アイソフォームや組織の状況（Cx43、Cx26、Cx31など）に依存します。そのため、がんと脂肪の間に「有線」の代謝的つながりがあるという考え方が浮上しています。もしギャップジャンクションを介してシグナルが伝達され、腫瘍のすぐ隣で脂肪分解が活性化すれば、持続的な燃料の流れを説明でき、新たな治療ターゲット（コネキシンの選択的調節、「がん↔脂肪」チャネルの阻害）が開拓されるでしょう。

これはどのようにテストされましたか?

研究者たちはまず「現実を直視」しました。3成分マンモグラフィー法（3CB）を用いて46人の患者の組織組成を測定し、腫瘍からの距離（0～6mm以内の同心円状の「リング」）に応じて正常組織の脂質含有量を比較しました。腫瘍に近いほど脂質が少なく、脂肪細胞が小さくなっていました。これは、内在性脂肪分解の典型的な兆候です。これらの観察結果は、タンパク質およびトランスクリプトームデータによって裏付けられました。腫瘍に隣接する脂肪組織では、cAMP依存性脂肪分解のマーカー（リン酸化HSLなど）が増加していました。

研究チームは、がん細胞が実際に機能的なギャップジャンクションを介して脂肪細胞と結合していることを明らかにした。細胞間の色素移動アッセイでは、シグナルはギャップジャンクションを通過し、ギャップジャンクション阻害剤であるカルベノキソロンはこの移動を著しく減少させ、腫瘍細胞にcAMPを蓄積させた。これは、cAMPが通常、ギャップジャンクションを介して近傍細胞に「漏出」することを示す。初代培養脂肪細胞との共培養では、cAMPの蛍光類似体が腫瘍細胞から脂肪細胞へと移行し、Cx31が部分的に「オフ」になると、この流れは減衰した。これに応じて、脂肪細胞はcAMP依存性遺伝子（UCP1など）を活性化し、脂肪分解につながる経路が活性化されたことが示された。

最後に、TNBCのマウスモデルにおいて、移植腫瘍細胞中のCx31レベルを部分的に減少させることで、腫瘍の発生とエンドポイントが遅延し、隣接する脂肪組織における脂肪分解マーカーが減少しました。注目すべき対照実験として、このようなマウスで薬理学的に脂肪分解を誘発すると（β3アドレナリン受容体作動薬CL316243）、腫瘍発生の遅延は消失しました。これは、まるで遮断された接触を迂回してがん細胞に「栄養を与えている」かのようでした。これは、ギャップジャンクション → 脂肪中のcAMP → 脂肪分解 → 腫瘍増殖という強い因果関係を示しています。

重要なことは一箇所に集約されている

• 「がん↔脂肪」の直接接触。腫瘍細胞は脂肪細胞とギャップジャンクションを形成し、それを介してcAMPを伝達します。
• 腫瘍近傍の脂肪分解。腫瘍に隣接する脂肪組織では、患者およびモデルにおいて脂肪分解マーカーが上昇しており、脂肪細胞は小さく、脂質含量も低い。
• 犯人はCx31（GJB3）です。Cx31値の上昇はTNBCの悪性度と周囲の脂肪分解の増加に関連し、Cx31値の減少は生体内での腫瘍の成長を遅らせます。
• MYCレベルの高いTNBCはより脆弱です。MYCレベルの高いTNBC細胞株はギャップジャンクション阻害に対する感受性が高く、このような腫瘍の代謝依存性が強調されます。
• 機能検証: マウスで人工的に脂肪分解をオンにすると、Cx31 の損失が補われます。つまり、脂肪からの脂質の流れが実際に腫瘍に栄養を与えます。

なぜこれが重要なのでしょうか?

乳がんはほぼ常に脂肪の「海」の中で増殖します。TNBCは脂肪酸の酸化によって容易に「燃焼」することが以前から知られていましたが、がんはどのようにして全身的に燃料源と繋がるのかという疑問が残っていました。今回の研究は、この欠けていたピースを新たに追加しました。それは、「長距離化学反応」（サイトカイン／ホルモン）だけでなく、ギャップジャンクションを介した「近距離コミュニケーション」も含まれるということです。これは腫瘍微小環境に対する見方を変え、Cx31／ギャップジャンクション阻害剤から脂肪側脂質「橋」の破壊に至るまで、新たな治療の可能性を切り開きます。

仕組みをもう少し深く

ギャップジャンクションは、コネキシン（この場合はCx31）から構成される、隣接する細胞間のナノチャネルです。cAMPを含む小さなシグナル分子を通過させます。がん細胞がcAMPを脂肪細胞に「投げ込む」と、脂肪細胞はそのシグナルを「脂肪を燃やせ」という命令として受け取ります。ホルモン感受性リパーゼ（HSL）などの酵素が活性化され、トリグリセリドは遊離脂肪酸に分解されます。遊離脂肪酸は直ちに腫瘍に取り込まれ、酸化されます。その結果、単なる近隣関係ではなく、代謝的な共生関係が生まれます。

これが治療にどのような影響を与えるか - 思い浮かぶアイデア

• 通信の「回線」をブロックします。
  • 腫瘍におけるギャップジャンクションの選択的 Cx31 阻害剤または調節剤の開発。
  • 健康な組織における有益な接触を「オフにすること」を避けるための局所戦略。
• 燃料を止めてください。
  • 隣接する脂肪（βアドレナリン軸）の脂肪分解を標的とし、
  • 腫瘍（FAO 阻害剤）内の脂肪酸酸化を標的とし、特に MYC が豊富な TNBC を対象とします。
• 診断と層別化。
  • 腫瘍におけるGJB3 /Cx31発現の評価。
  • 活性燃料「ポンピング」のマーカーとしての腫瘍周囲の脂質勾配の可視化（3CB / デュアルエネルギーマンモグラフィー）。

重要な制限事項

これらは主に前臨床研究であり、Cx31を標的としたランダム化臨床試験による確認はまだありません。カルベノキソロンは汎ギャップジャンクション阻害剤であり、精密な臨床ツールとしては適していません。選択性を追求する必要があります。患者組織において脂質勾配やマーカーとの関連性が示されており、モデルにおいて因果関係が証明されています。しかし、実際の腫瘍学における介入の忍容性には、別の経路が必要です。最後に、腫瘍には複数のコネキシンファミリーが発現しており、Cx31はその中の1つであると考えられます。

科学は次に何をするのでしょうか?

• がんにおけるコネキシンのマッピング：腫瘍の「脂肪コネクトーム」に対する他の GJB ファミリーの寄与を解明する。
• ターゲットとツール: 選択的 Cx31 ブロッカーを設計し、MYC 高発現 TNBC で FAO 阻害剤/化学療法と組み合わせてテストします。
• 「隣のクリニック」。脂肪組織（卵巣、胃、大網）の近くで増殖する他の腫瘍にも、同様の「がんと脂肪」の接触がないか確認します。

研究出典：Williams J. et al. 「腫瘍細胞-脂肪細胞ギャップ結合が脂肪分解を活性化し、乳がんの腫瘍形成に寄与する」 Nature Communications、2025年8月20日https://doi.org/10.1038/s41467-025-62486-3