がん細胞が化学療法による飢餓と死を回避する方法を実験で示す
最後に見直したもの： 02.07.2025
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がん細胞を使った実験により、代謝を阻害することで腫瘍を殺すために設計された薬剤を腫瘍が回避できるようにする2つの重要なメカニズムが明らかになった。
化学療法はがん治療と患者の生存期間延長に効果的ですが、がん細胞が生存のために代謝プロセスを再編成する能力によって、その効果が失われることがよくあります。代謝拮抗薬に分類される多くの薬剤は、RNAやDNAヌクレオチドの基礎となる分子であるピリミジンの合成など、腫瘍の成長と生存に不可欠なプロセスを阻害することで作用します。
研究の主な結果
薬剤の作用と腫瘍回避のメカニズム
- 研究で使用された薬剤（ラルチトレキセド、PALA、ブレキナル）はピリミジンの合成を阻害し、細胞内のピリミジンの蓄積を枯渇させ、最終的にはアポトーシス（プログラム細胞死）を引き起こします。
- しかし、低グルコース環境（腫瘍微小環境）では、がん細胞は利用可能なピリミジン貯蔵の利用を減速させます。この減速により、細胞死を誘導するためには枯渇したピリミジン貯蔵が必要となるため、化学療法の効果が低下します。
低血糖の影響
- 低血糖レベルは、細胞のミトコンドリアを破壊してアポトーシスを引き起こす BAX および BAK タンパク質の活性化を妨げます。
- 血糖値が低下すると、ピリミジンの一種 (UTP) から細胞プロセスに必要な別の形態 (UDP-グルコース) への変換も遅くなります。
生存に重要な遺伝子
- 細胞代謝に関連する 3,000 個の遺伝子を分析した結果、そのほとんどがピリミジンの合成に関与していることが判明し、この代謝経路が低血糖状態での癌細胞の生存に非常に重要であることが確認されました。
実用的な意義
この研究は、がん細胞が悪条件下で生き残るメカニズムを解明し、新たな治療法への展望を開くものである。
新たな化学療法の組み合わせの開発:
将来の薬剤は、がん細胞を「騙して」通常のブドウ糖環境と同じように行動させ、治療の効果を高める可能性があります。診断と予後:
特定の患者の腫瘍が低血糖状態にどのように反応するかを判断するための検査を開発する能力は、治療を個別化するのに役立ちます。代替経路研究：
がん細胞における追加の代謝経路を阻害することでアポトーシスを誘導する。特に、Chk-1阻害剤とATR阻害剤は有望な治療法であるが、患者の忍容性には依然として限界がある。
次のステップ
研究者らは、他の代謝経路と、低血糖条件下でアポトーシスが誘発されるメカニズムの研究を継続し、化学療法の新たな標的を特定する予定です。これにより、治療成績が大幅に向上し、治療抵抗性の癌に対する治療の可能性が広がる可能性があります。
この研究はNature Metabolism
誌に掲載された。