ダウン症候群とアルツハイマー病に対する幹細胞：共通の標的と個別化アプローチ

東北大学東北メディカル・メガバンク機構の研究者らは、ダウン症候群（DS）とアルツハイマー病（AD）の治療における、現在および将来有望な幹細胞アプローチに関する包括的なレビューをStem Cell Research & Therapy誌に発表しました。ダウン症候群（DS）では21トリソミー、アルツハイマー病（AD）では加齢に伴うβアミロイドおよびタウ病変の蓄積という異なる病因を持つにもかかわらず、両疾患は神経炎症、酸化ストレス、シナプス結合の喪失という類似したメカニズムを特徴としており、細胞治療の潜在的な標的となっています。

幹細胞の供給源とその可能性

• 神経幹細胞（NSC）。これらは新しいニューロンやアストロサイトへと分化することが可能であり、糖尿病およびアルツハイマー病の前臨床モデルにおいて、NSC移植は以下のような結果をもたらしました。

  • 海馬のニューロン数の回復、
  • 学習と記憶の改善（迷路テストのパフォーマンスの向上）
  • 炎症性サイトカイン（TNF-α、IL-1β）のレベルを40～60%低下させます。

• 間葉系幹細胞（MSC）。栄養因子（BDNF、GDNF）およびエクソソームの分泌を通じて、神経炎症を軽減し、内因性神経新生を刺激する。アルツハイマー病患者モデルにおいて、その効果が確認された。

  • アミロイドプラークの30～50%減少
  • シナプス密度の回復（PSD95、シナプトフィジン）。

• 人工多能性幹細胞（iPSC）。糖尿病やアルツハイマー病（AD）患者の細胞から得られるiPSCは、患者一人ひとりに合わせた疾患モデルの構築、治療介入の試験、そして将来的には自己適合性移植の作製を可能にします。

• 胚性幹細胞（ESC）：最も高い可塑性を持ち、臨床使用は倫理基準によって制限されているものの、基礎研究の重要な供給源であり続けています。

一般的な治療メカニズム

1. 抗アミロイド形成作用。MSC（間葉系幹細胞）およびNSC（神経幹細胞）細胞は、ミクログリアおよびアストロサイトを刺激してβアミロイドを貪食させ、実質からの除去を促進します。
2. 神経炎症の調節。MSCから分泌される因子は、NLRP3インフラマソームの活性化を抑制し、炎症誘発性アストロサイト（A1表現型）の遊走を抑制する。
3. 内因性神経新生の刺激。NSC および MSC からの成長因子は、脳室下帯および海馬の予備神経前駆細胞を活性化します。
4. 抗酸化作用。MSCエクソソームは、抗酸化遺伝子（NRF2、SOD2）の発現を増加させるmiRNAとタンパク質を運びます。

臨床開発の段階

• アルツハイマー病。

  • MSC および NSC の初期フェーズ I/II 臨床試験が進行中であり、以下のことがすでに確認されています。

    • MMSEおよびADAS-Cog認知テストにおいて、6ヶ月後に10～15%の改善傾向が見られる。
    • 脳脊髄液中のp-タウおよびβ-アミロイドのレベルの低下。

• ダウン症候群。

  • これまでのところ、マウスモデルでの前臨床研究に限られていますが、移植された NSC は認知能力を向上させ、ミクログリア細胞の過形成を軽減します。
  • MSC 投与の安全性と神経機能への影響を評価するために、最初の臨床パイロット研究が計画されています。

主な課題と今後の方向性

• ESC および iPSC の使用における倫理的および規制上の問題。
• 特に ES 細胞の場合、腫瘍および免疫拒絶のリスクがあります。
• プロトコルの標準化: 投与量、投与経路 (脳内、脊髄内)、介入の最適な時期。
• 治療のパーソナライゼーション: 患者の遺伝情報 (例: AD の APOE 遺伝子型) と幹細胞の種類を組み合わせて、効果を最大限に高めます。
• 併用アプローチ：細胞移植とβアミロイドワクチンまたはτプロテインキナーゼ阻害剤を組み合わせる。

このレビューは、ダウン症候群とアルツハイマー病は原因が異なるものの、神経変性のメカニズムは重複しており、幹細胞がそれらを調整するための多用途のツールとして注目されていることを強調しています。「前臨床段階から臨床段階への移行には、神経科学者、遺伝学者、倫理学者の共同の取り組みが必要です」と著者らは結論付けています。「しかし、これらの疾患の進行過程を変える可能性は非常に大きいのです。」