幹細胞とエクソソーム：加齢関連疾患の治療における画期的なアプローチ

東北大学東北メディカル・メガバンク機構の研究者らは、加齢に伴う生理的障害の改善および加齢関連疾患の治療における間葉系幹細胞（MSC）とそのエクソソーム（MSC-Exos）の活用に関する、これまでで最も包括的なレビューを作成しました。この研究はStem Cell Research & Therapy誌に掲載され、過去5年間の150件以上の論文のデータを網羅しています。

なぜMSCとそのエクソソーム

脂肪組織、骨髄、臍帯血、または胎盤から採取された間葉系幹細胞には、次のような機能があります。

• さまざまな組織（骨、脂肪、軟骨）に分化します。
• 増殖、血管新生、免疫反応を制御するさまざまな栄養因子 (VEGF、HGF、IGF-1) を分泌します。
• SDF-1/CXCR4 走化性を介して損傷領域に移動します。

エクソソーム（30～150 nm）はタンパク質、脂質、マイクロRNAを運び、腫瘍形成、血栓症、免疫合併症のリスクなしにMSCの主要な効果を再現します。

主な応用分野

1. 早発卵巣不全（POF）

• 前臨床モデル: 化学療法または放射線療法によって誘発された POF を持つマウスとラット。
• MSCメカニズム:
  • PI3K/AKT および Wnt/β-カテニン経路を介して顆粒膜細胞の増殖を刺激します。
  • PTEN/FOXO3aの抑制による卵母細胞アポトーシスの減少。
• 結果: モデルにおけるエストロゲンレベルの回復、卵胞萎縮の軽減、月経周期の正常化。
• エクソソーム: miR-21、miR-146a、miR-29 を送達し、炎症誘発シグナル (TGF-β1/Smad3) を抑制して濾胞細胞を保護します。

2. アルツハイマー病（AD）

• モデル: APPSwe/PS1dE9 トランスジェニックマウスおよび β アミロイド注射。

• MSCアクション:

  • 神経栄養因子（BDNF、GDNF）の分泌と、ニューロンをアポトーシスから保護する PI3K/AKT 経路の活性化。

  • M2 表現型ミクログリアの活性が高まり、β アミロイドの貪食が促進されます。

• エクソソーム:

  • ミトコンドリア前駆物質とlet-7を送達し、神経細胞のエネルギー代謝を高めます。

  • SIRT1/AMPK 調節によりτ-リン酸化を減少させます。

• 効果：迷路課題における記憶力と学習力が向上し、βアミロイドの沈着が40～60%減少しました。

3. 動脈硬化

• 前臨床：高脂肪食を摂取した ApoE–/– および LDLR–/– マウス。
• MSCとエクソソーム:
  • NF-κBの抑制によりVCAM-1、ICAM-1、MCP-1の発現を低下させます。
  • VEGF と Ang-1 により虚血肢の血管新生を刺激します。
• 結果: アテローム性動脈硬化性プラークの容積が 30% 減少し、血流が改善され、全身性炎症が軽減されました。

4. 骨粗しょう症

• モデル: 卵巣摘出ラットおよび老齢マウス。
• MSC: Runx2、OPG/RANKL、Wntシグナル伝達を活性化して骨マトリックスの形成を促進します。
• エクソソーム: miR-196a、miR-21、miR-29b が豊富に含まれており、骨芽細胞の増殖を促進し、破骨細胞の活性を低下させます。
• 結果: 対照群と比較して骨量と骨強度が 25～35% 増加しました。

メリットと課題

エクソソームの利点

• 奇形腫や免疫拒絶のリスクはありません。
• 飼育・保管の標準化が容易。
• 血液脳関門を通過する能力。

主なタスク

1. ターゲティング: 特定の組織に送達するために、リガンドペプチド (RGD モチーフ) または抗体でエクソソーム表面を修飾します。
2. 薬物動態学：生体内方法（MRI、蛍光）を使用した循環時間と臓器分布の研究。
3. スケーリング: 一貫した品質と効力を備えたエクソソーム生産のための GMP プロトコルを開発します。
4. 安全性: 蓄積および蓄積された物質の影響を評価するための大型動物での長期毒性学研究。

臨床翻訳の展望

著者らは、加齢関連疾患に対するMSC-Exosの臨床試験が今後3～5年以内に開始されると予測している。

• POF: 化学療法誘発性 POF の女性の生殖能力回復を評価するための初期フェーズ I/II 試験。
• AD: 初期段階の患者における認知機能に関する第 II 相研究。
• 骨粗鬆症と四肢虚血：骨の強度と潰瘍治癒の評価。

議論の中で、著者らはいくつかの重要な点を強調しています。

• 細胞に対するエクソソームの利点：
  「MSCエクソソームは、MSC自体の治療ポテンシャルと、安全性と標準化の向上を兼ね備えています」と山中克樹博士は述べています。「エクソソームは分裂したり腫瘍を形成したりしないため、臨床使用においてより予測可能性が高くなります。」

• ターゲティングとプレコンディショニングの必要性：
  「効果を最大化し、副作用を最小限に抑えるためには、エクソソーム表面を特定の組織に合わせて調整し、エクソソームが強化された保護シグナルを運ぶように、軽度のストレス条件下でMSCを予熱する必要があります」と共著者の中村裕人教授は述べています。

• 併用アプローチの可能性：
  「MSCエクソソームを低分子薬剤や浸透性運動プロトコルと組み合わせることで、加齢関連疾患に相乗効果をもたらす可能性があります」と佐藤綾子博士は付け加えます。

• 臨床応用の観点：
  「私たちは早発卵巣不全と骨粗鬆症に対するエクソソームの第 I 相試験を開始する寸前です」と筆頭著者の岩倉健博士は発表しました。

これらのコメントは、前臨床結果は有望であるにもかかわらず、MSC-エクソソームの臨床応用の成功は、標的送達、製造の標準化、大規模試験での安全性の確認といった課題の解決にかかっていることを強調しています。

著者らによると、細胞生物学者、生物工学者、臨床医の学際的な協力により、老化の影響に対抗するための治療プロトコルにMSCエクソソームを迅速かつ安全に導入できるようになるという。