アレルギー反応の第一段階が発見され、予防の新たな機会が開かれました

デューク-NUSメディカルスクールの科学者らは、人がピーナッツ、魚介類、花粉、ダニなどのアレルゲンに接触した後に、一連の出来事がどのように始まるかを特定しました。ネイチャー・イミュノロジー誌に掲載されたこの発見は、重度のアレルギー反応を防ぐ薬の開発につながる可能性がある。

免疫細胞の一種である肥満細胞は、ピーナッツやダニなどの無害な物質を脅威と誤認し、その脅威と認識した物質に対する第一波の生理活性化学物質を放出することが知られている。皮膚の下、血管の周囲、呼吸器や消化管の粘膜に存在する肥満細胞が、あらかじめ蓄えられた生理活性物質を同時に血液中に放出すると、即時の全身性ショックが発生し、迅速な介入がなければ致命的となる可能性がある。

世界保健機関 (WHO) によると、世界の人口の 10% 以上が食物アレルギーに苦しんでいる。アレルギーの数が増えるにつれて、食物が原因のアナフィラキシーや喘息の発生率も増加します。シンガポールでは、5 人に 1 人の子供が喘息を患っており、食物アレルギーはすでにアナフィラキシー ショックの主な原因となっています。

デューク大学と NUS のチームは、生物活性化学物質を含む肥満細胞顆粒の放出が、インフラマソームと呼ばれる細胞内多タンパク質複合体の 2 つの成分によって制御されていることを発見しました。これまで、これらのインフラマソームタンパク質は、感染が検出されると免疫系の他の部分に警告する可溶性化学物質を分泌するために免疫細胞内で自発的に集合することが知られていました。

デューク大学病理学名誉教授で、デューク-NUS新興感染症プログラムで研究を主導したソマン・アブラハム教授は、次のように述べています。「インフラマソームの成分が、通常は細胞の中心部にパッケージ化されているマスト細胞顆粒を細胞表面へと輸送し、そこで放出されるという、驚くほど重要な役割を果たしていることが分かりました。この予想外の発見により、マスト細胞によって開始されアナフィラキシーショックを引き起こす一連のイベントを防ぐための介入の正確なターゲットが明らかになりました。」

アブラハム教授と彼のチームは、2つのインフラマソームタンパク質、NLRP3またはASCのいずれかを欠くマウスを調べました。これらの動物はアレルゲンにさらされてもアナフィラキシーショックを経験しなかった。

しかし、肥満細胞内のNLRP3とASCタンパク質が集まって個々の細胞内顆粒と結合し、研究者が顆粒小体と呼ぶ複合体を形成したときにアナフィラキシーショックが観察された。この複合体は、顆粒が「線路に付着する」のと同様に、肥満細胞内の細胞骨格によって形成された経路に沿って顆粒の移動を促進した。

この論文の最初の共著者であり、デューク-NUS新興感染症プログラムの主任研究者であるプラディープ・ビスト博士は、次のように述べた。「肥満細胞が活性化されると、顆粒が微小管と呼ばれる動的経路に沿って細胞膜に急速に移動し、そこでこれらの顆粒がすぐに細胞から放出されるのを観察しました。しかし、NLRP3 または ASC タンパク質を欠く肥満細胞では、細胞内顆粒移動の証拠は見つからず、これらの顆粒はいずれも放出されませんでした。」

NLRP3 と ASC が顆粒輸送に果たす役割を実証した後、研究チームは既知のインフラマソーム阻害剤に目を向け、この現象を阻止できるかどうかを確認しました。

慢性炎症性疾患の治療に臨床試験で使用されているものと非常によく似たインフラマソーム阻害薬 CY-09 を使用して、アレルゲンを注入する前にマウスに治療を施しました。前臨床モデルでは、この薬でアナフィラキシーショックを効果的に予防できることが分かりました。

上海交通大学医学部免疫治療学研究所のアンドレア・メンカレッリ博士は、デューク大学-NUS 新興感染症プログラムで研究していたときにこの論文の最初の共著者でしたが、次のように述べています。「炎症性疾患を特異的に阻害する薬を使用することは注目に値します。インフラマソームタンパク質の活性「私たちは、潜在的に有益な他の肥満細胞の機能に影響を与えることなく、事前に保存された肥満細胞の化学物質の放出を選択的にブロックすることができました。」

これは治療法ではありませんが、重度のアレルギーを持つ人々にとって、潜在的に危険な反応の発生を防ぐための新しい手段となる可能性があります。現在、最初の症状が現れたらすぐに緊急治療が行われます。これらの治療法は、効果を発揮するためには限られた時間内に施さなければならず、また深刻な副作用もあります。

「重度の食物アレルギーを持つ子どもの親が、曝露のリスクがないと確信できない状況に直面したときに、これがいかに安心感をもたらすかがわかります。免疫システムのこの部分を長期間にわたって不活性化することは望ましくありませんが、短期的な保護を提供できる可能性があります」とアブラハム教授は述べ、同教授のチームは現在、アナフィラキシーショックに対する最高の保護効果を達成するために、この薬の投与量と使用頻度を最適化することに取り組んでいます。

「その後、喘息やアレルギー性皮膚反応についても同じことをしたいと考えています。」

デューク大学NUSの研究担当上級副学部長であるパトリック・タン教授は次のように述べています。「この画期的な進歩は、大きな応用可能性を秘めており、さらなる研究だけでなく、重度のアレルギー反応のリスクがある人々の生活の質を向上させるためのパラダイムシフトを表しています。これは、特に常に不安を抱えながら暮らす幼い子どもの親にとって、希望の光です。」