改良された動物モデルで歯周炎の細胞メカニズムを解明

東京医科歯科大学 (TMDU) の研究者は、歯周炎の進行を経時的に詳細に分析できる手法を開発しました。

歯周炎に代表される歯周病は、歯を失う主な原因であり、世界中の成人のほぼ 5 人に 1 人が罹患しています。ほとんどの場合、この症状は歯の周囲の組織の細菌感染に対する炎症反応の結果として発生します。

症状が悪化すると、歯茎が後退し始め、歯の根と骨が露出します。特に、歯周炎の発症率は年齢とともに増加し、世界中の人口の平均寿命が延びるにつれて、その根本的な原因と進行をしっかりと理解することが重要になります。

Nature Communications に掲載された研究で、TMDU の研究者は、歯周炎の研究に広く使用されている動物モデルを改良することで、この目標を達成する方法を見つけました。

ヒトの歯周炎を直接研究することは困難です。そのため、科学者は前臨床研究に動物モデルを利用することがよくあります。たとえば、「マウス結紮誘発性歯周炎モデル」は、2012 年に導入されて以来、研究者がこの疾患の根底にある細胞メカニズムを研究することを可能にしてきました。

簡単に言うと、このモデルでは、マウスの臼歯に絹の縫合糸を配置して歯周病を人工的に誘発し、歯垢の蓄積を引き起こします。この方法は便利で効果的ですが、歯周炎の全体像をカバーしているわけではありません。

歯周炎中の炎症性遺伝子発現プロファイルと急性炎症の制御における IL-33/ST2 軸の役割の模式図。出典: 東京医科歯科大学。

「歯周組織は歯肉、歯周靭帯、歯槽骨、セメント質で構成されていますが、技術的および量的な制限のため、分析は通常、歯肉サンプルのみで行われます」と、主任研究著者の Anhao Liu 氏は指摘しています。 「このサンプリング戦略では、これらの研究から得られる結論が制限されるため、すべての組織成分を同時に分析できる方法が必要です。」

この制限に対処するために、研究チームは結紮誘発性歯周炎の改良モデルを開発しました。従来の単一の結紮の代わりに、オスのマウスの左上臼歯に三重結紮を使用しました。この戦略により、第 2 臼歯の周囲で骨の著しい破壊を起こさずに骨損失領域が拡大し、さまざまな種類の歯周組織の数が増えました。

「私たちは3つの主要な組織タイプを分離し、2つのモデル間でRNA収量を評価しました。結果は、トリプルライゲーションモデルが効果的に収量を増加させ、正常な歯根周囲組織の4倍の量を達成し、さまざまな組織タイプの高解像度分析をサポートしていることを示しました」と林幹人博士は説明しています。

研究者らは、修正モデルの有効性を確認した後、炎症と破骨細胞分化に関連する遺伝子に焦点を当て、歯周炎がさまざまな組織タイプ間の遺伝子発現に及ぼす影響を時間の経過とともに研究し始めました。

主な発見の1つは、結紮後5日目に歯根周囲組織でIl1rl1遺伝子発現が著しく高かったことです。この遺伝子は、受容体型およびデコイ型の ST2 タンパク質をコードしており、炎症および免疫調節プロセスに関与する IL-33 と呼ばれるサイトカインに結合します。

この遺伝子の役割をさらに理解するため、研究チームは、Il1rl1 または Il33 遺伝子を欠く遺伝子組み換えマウスで歯周炎を誘発しました。これらのマウスは炎症性骨破壊の加速を示し、IL-33/ST2 経路の保護的役割を浮き彫りにしました。受容体型である mST2 の ST2 タンパク質を含む細胞をさらに分析したところ、大部分がマクロファージに由来することがわかりました。

「マクロファージは一般に、その活性化に応じて炎症誘発性と抗炎症性の 2 つの主なタイプに分類されます。mST2 発現細胞は、両方のタイプのマクロファージのいくつかのマーカーを同時に発現するという点で独特であることがわかりました」と、主任著者の岩田孝典博士は述べています。 「これらの細胞は炎症が始まる前から歯根周囲組織に存在していたため、私たちはこれを『常在歯周マクロファージ』と名付けました。」

この研究の結果は、修正された動物モデルが、生体分子レベルに至るまで、より詳細なスケールで歯周炎を研究する力を持っていることを示しています。

「私たちは、歯周病における炎症と骨破壊を制御する新しい分子経路、IL-33/ST2、および歯周病に深く関与する歯根周囲組織の特定のマクロファージの可能性を提案します。これが新しい治療戦略と予防法の開発につながることを期待しています」と、上級著者の中島智樹博士は結論付けています。