研究により、皮膚炎を引き起こす生物学的経路が特定されました乾癬

新しい研究により、皮膚疾患 乾癬 に見られる炎症につながる生物学的経路 (体内の一連の関連反応) が特定されました。研究の著者らは、これらの発見は、アトピー性皮膚炎やアレルギー性皮膚炎、膿疱性汗腺炎と呼ばれるタイプのできものなど、あらゆる炎症性皮膚疾患の治療改善につながる可能性があると述べている。

炎症は刺激や感染に対する身体の自然な反応だが、制御されないまま放置されると、これらの皮膚疾患に特徴的な赤みがかった鱗状のかゆみを伴う病変につながる可能性がある。

NYU Langone Health の主導的な研究者らは、既存の抗炎症薬によってその活動が阻害されるインターロイキン 17 (IL-17) 経路が、乾癬において低酸素誘導因子 1-α (HIF-1-α) と呼ばれるタンパク質を活性化することを発見した。研究者らによると、IL-17 が炎症に作用することは以前から知られていたが、HIF-1α の役割はこれまで不明だったという。

研究チームはまた、HIF-1α によって炎症を起こした皮膚細胞が糖をより活発に分解してエネルギーを得ることが可能になり、代謝が促進されて乳酸と呼ばれる副産物の生成につながることも発見した。炎症性 T 細胞が乳酸を消費すると、IL-17 の生成が引き起こされ、炎症が増加する。

結果によると、乾癬患者の皮膚組織サンプルでは、IL-17 と HIF-1α 周辺の遺伝子活性の測定値が類似しており、これらの因子が関連していることが示唆された。乾癬を誘発したマウスの実験では、HIF-1αの作用を阻害する実験薬であるBAY-87-2243によるその後の治療で、炎症性皮膚病変が解消されたことが示されました。

さらに、抗炎症薬エタネルセプトによる治療に成功した10人の患者の皮膚サンプルでは、IL-17とHIF-1αの両方の活性が低下しており、IL-17を阻害するとHIF-1αも阻害されることが示されています。α.

「私たちの結果は、HIF-1αの活性化が乾癬に見られる代謝機能障害の主な原因であり、その作用は別の重要な炎症性シグナル伝達分子であるIL-17によって引き起こされることを示しています」と、主任研究著者のシュルティ・ナイク博士は述べています。 、ニューヨーク大学グロスマン医学部、病理学および医学部、ロナルド・O・ペレルマン皮膚科准教授。

乾癬患者 5 名の皮膚サンプルで追加の実験を実施し、健康な皮膚と炎症を起こした皮膚を別々に BAY-87-2243 または既存の外用薬の組み合わせ (カルシポトリエンとベタメタゾンジプロピオネート) で治療しました。

研究者らは次に、影響の尺度として炎症遺伝子の活性の違いを比較し、HIF-1-α阻害剤が既存の局所薬よりも大きな影響があることを発見しました。具体的には、HIF-1α療法に反応した皮膚サンプルには2,698個の遺伝子の差次的発現が見られましたが、標準療法で治療したサンプルには147個の遺伝子の差次的発現が見られました。

IL-17A阻害薬セクキヌマブで治療した別の24人の乾癬患者の皮膚サンプルの遺伝子分析では、乾癬のない9人の健康な患者のHIF-1遺伝子αの活性と比較して、HIF-1α関連遺伝子の活性は減少しただけで、増加は見られませんでした。研究者らは、これはHIF-1αの作用を阻害するにはIL-17を阻害する必要があることを示していると考えています。

マウスでの追加の実験では、皮膚での糖（グルコース）の吸収を阻害すると、グルコース代謝、つまり解糖が制限され、乾癬性疾患の進行が遅くなることが示されました。炎症性 T 細胞の数と IL-17 レベルが減少しました。また、乾癬皮膚細胞培養物中の解糖系の主要な副産物である乳酸のレベルは、解糖系阻害薬 2-DG にさらされた後に減少することが分かりました。

乳酸を分解する乳酸脱水素酵素を含むスキンクリームを使用して乾癬マウスの乳酸生成を直接標的とすると、炎症性ガンマデルタ T 細胞の数と IL-17 活性が減少し、皮膚における病気の進行も遅くなりました。ガンマデルタT細胞は乳酸を取り込み、それを使ってIL-17を生成することがわかっています。

「私たちの研究結果は、HIF-1αまたはその解糖代謝サポートの作用を阻害することが、炎症を抑える効果的な治療法である可能性があることを示唆しています」と、ニューヨーク大学ランゴーン校のジュディス・アンド・スチュアート・コルトン自己免疫センターの副所長でもあるナイク氏は付け加えました。

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「HIF-1αのダウンレギュレーションまたはその抑制の証拠は、他の抗炎症療法が効いていることを示すバイオマーカー、つまり分子的兆候としても役立つ可能性があります」と、研究の共著者で医学部の医学助教授であるホセ・W・シャー博士は述べています。ニューヨーク大学のグロスマン氏。

ニューヨーク大学ランゴーン校の乾癬性関節炎センターおよびジュディス・アンド・スチュアート・コルトン自己免疫センターの所長でもあるシャー氏は、チームは皮膚におけるHIF-1アルファと乳酸の影響を阻害できる実験薬を開発し、「皮膚疾患におけるIL-17誘発性炎症の悪循環を終わらせる」予定だと語った。私たちの研究は治療選択肢の可能性を大幅に広げるものだ。

ナイキ氏は、ステロイドや免疫抑制剤など、乾癬の多くの治療法は炎症や症状を軽減するものの、病気を治すものではないと強調する。臨床試験を開始する前に、HIF-1アルファを阻害するのにどの実験薬が最も効果的かを明らかにするために、より多くの実験が必要だと彼女は述べた。 Naik 氏と主任研究共著者の Ipsita Subudhi 氏および Piotr Konieczny 氏は、HIF-1alpha の阻害に関する研究に基づいて、炎症性皮膚疾患の治療法の特許 (米国出願番号 63/540,794) を申請しました。

米国では 800 万人以上、世界中では 1 億 2,500 万人以上が乾癬に苦しんでいると推定されています。この疾患は男性と女性の両方に等しく影響します。

結果は Immunity 誌に掲載されました。