原因不明の糖尿病：早期の高血糖が悪性腫瘍の兆候となる仕組み

膵腺癌（PaC）は、最も潜行性の癌の一つです。診断が遅れることが多く、5年生存率は10%を超えません。一方、50歳以上の患者の40～50%は、腫瘍が発見される6～12ヶ月前に新たな糖尿病を発症します。これは典型的なI型またはII型には当てはまりません。専門家は、この膵癌関連糖尿病（PCDM）について、Trends in Endocrinology & Metabolism誌の最近のレビューで詳細に検討しました。

PCDMの臨床的特徴

• 肥満や糖尿病の家族歴がない状態で突然発症した。
• 重度のインスリン抵抗性: 体重と生活習慣が正常であるにもかかわらず、血糖値が 200 mg/dL を超えることがよくあります。
• 部分的な可逆性: 腫瘍の除去後、患者の 3 分の 1 で血糖値が正常に戻り、腫瘍が直接関与していることを示しています。

分子メカニズム

1. サイトカイン反応
   腫瘍は IL-6 と TNF-α を大量に分泌し、筋肉と肝臓のインスリン受容体のリン酸化を阻害して、末梢インスリン抵抗性を悪化させます。

2. 腫瘍セクレトーム
   PaC セクレトームには、REG4 や副腎皮質メデュリンなどのタンパク質が含まれており、これらは直接 β 細胞の機能を抑制し、インスリン産生を減少させます。

3. 誘発される ER ストレスと β 細胞のアポトーシス
   腫瘍の影響を受ける外分泌膵臓は、局所的な酸化ストレスと栄養欠乏を引き起こし、それが UPR 経路 (IRE1α、PERK) を誘発し、膵島細胞の死につながります。

4. 代謝競合：
   増殖する腫瘍はブドウ糖と乳酸を「消費」し、全身代謝を変化させ、対島ホルモンであるグルカゴンとコルチゾールの放出を刺激します。

実践的な結論

• 新規発症糖尿病のスクリーニング: 50 歳以上で新規発症糖尿病があり、BMI が正常な人は、膵臓の CT スキャンまたは MRI スキャンと CA19-9 検査を受ける必要があります。
• 抗発癌作用を有する抗糖尿病療法。メトホルミンとDPP-4阻害剤は、血糖値を正常化するだけでなく、PaC細胞の増殖を抑制する抗腫瘍作用も有します。

「PCDMのメカニズムを解明することは、知識を深めるだけでなく、隠れた腫瘍を早期に発見する本当のチャンスでもあります」と、レビューの筆頭著者であるZ.ポスト氏は強調しています。

見通し

• 予後のためのバイオマーカー：前臨床段階での PCDM 検出のための血漿 PaC セクレトーム プロファイルの研究。
• 標的予防。新規糖尿病患者における前癌スクリーニングプロトコルの活用により、PaCによる死亡率を低減する。
• ヒト研究：PCDM におけるメトホルミンおよび DPP-4 阻害剤のランダム化比較試験により、PaC の生存率への影響を評価します。

著者らは次のような重要な点を強調している。

1. PCDMは「危険信号」
   「典型的なリスク因子のない50歳以上の患者が突然糖尿病を発症することは、膵臓がんの初期症状であることが多い」とZ・ポスト氏は述べている。「PCDMを認識することで、早期診断の道が開かれ、生存率が向上する可能性がある。」

2. 代謝と腫瘍の分子レベルでの関連性
   「腫瘍からのサイトカインと腫瘍特異的因子の分泌がβ細胞の機能を直接的に阻害し、インスリン抵抗性を増強することを示しました」と共著者のA. マルティネス氏は指摘する。「これは、腫瘍切除後に血糖値が正常化する理由を説明しています。」

3. メトホルミンとDPP-4阻害薬の可能性
   「メトホルミンやDPP-4阻害薬などの薬剤は、糖尿病のコントロールとPaCの増殖抑制という二重の役割を果たす可能性があります」とC. Nguyen氏は付け加えます。「この集団を対象とした臨床試験が緊急に必要です。」

4. 多分野にわたるアプローチの必要性
   「糖尿病を発症した患者は、内分泌専門医だけでなく、腫瘍専門医による診察も受けるべきです」とL. Zhao氏は強調する。「チームワークは、隠れた腫瘍を早期に発見し、死亡率を低下させるのに役立ちます。」

このレビューは、代謝と腫瘍学の密接な関係を強調し、PCDM の検出と管理を通じて膵臓癌の早期診断とより効果的な治療への道を開きます。