亜鉛ナノ粒子が代謝面から癌細胞を攻撃

瀋陽薬科大学（中国）の科学者らは、セラノスティクスにおける癌との闘いにおける亜鉛ベースのナノマテリアルの使用に関する広範なレビューを発表し、その独自の作用機序、成功した前臨床例、臨床への道における主な課題を明らかにした。

なぜ亜鉛なのですか?

がん細胞は、好気性解糖を促進し、急速な増殖を促す方法でエネルギーを代謝します。これにより過剰な活性酸素種（ROS）が生成され、腫瘍は主にグルタチオン（GSH）を介した抗酸化防御の構築を強いられ、酸化ストレスに耐えることができます。

Zn²⁺イオンはいくつかのレベルでこの適応を妨げる可能性があります。

• 解糖系の主要酵素（グリセルアルデヒド-3-リン酸脱水素酵素、乳酸脱水素酵素）およびクレブス回路の酵素を阻害する。
• これらはミトコンドリアの電子伝達経路を阻害し、電子の漏出とスーパーオキシドアニオンの生成を増加させる。
• ミトコンドリアの酸素還元反応を通じて、また通常は Zn²⁺ に結合して細胞を酸化から保護するメタロチオネインを阻害することによって、ROS レベルを直接増加させます(thno.org )。

ナノマテリアルの種類とその特性

ナノマテリアル	複合	アクションの特徴
酸化亜鉛	過酸化亜鉛	酸性腫瘍環境におけるZn²⁺と酸素の急速な放出；ガス療法
酸化亜鉛	酸化亜鉛	光触媒効果および光熱効果、レーザー照射下ではROSを生成
ZIF-8	イミダゾレート-Zn	標的薬物送達のためのスマートpH感受性足場；Zn²⁺を自己放出
硫化亜鉛	硫化亜鉛	局所ROS形成を促進することにより超音波（SDT）および光線力学療法を強化する

マルチモーダルアプローチ

1. 化学療法：亜鉛ナノ粒子は、膜を損傷し、腫瘍内の解毒酵素を抑制することで抗がん剤の浸透を高めます。
2. 光線力学療法 (PDT): 照射されると、ZnO および ZIF-8 ナノ粒子が ROS を生成し、健康な組織を傷つけずに近くの腫瘍細胞を殺します。
3. ソノダイナミクス (SDT): 超音波は ZnS ナノ粒子を活性化し、ROS カスケードとアポトーシスを引き起こします。
4. ガス療法：ZnO₂は腫瘍の微小環境で分解し、酸素を放出して低酸素状態を軽減し、細胞増殖抑制剤に対する感受性を高めます。
5. 免疫調節：Zn²⁺は樹状細胞内のSTINGおよびMAPK経路を活性化し、CD8⁺ Tリンパ球の浸潤を促進し、抗腫瘍記憶を作り出します。

前臨床での成功

• 大腸癌モデルでは、シスプラチンを負荷した ZIF-8 が全身毒性なしにマウスの腫瘍の増殖を完全に抑制しました。
• 黒色腫では、ZnO-PDT と PD-1 阻害剤の併用により、原発性リンパ節および遠隔リンパ節の完全な退縮が達成されました。
• H₂O₂ドナーと組み合わせたZnO₂ナノ粒子は、エストロゲン依存性乳がんにおいて局所的なROSバーストと成長停止を引き起こしました。

問題と展望

1. 安全性と生分解性: 肝臓と腎臓における亜鉛イオンの蓄積を最小限に抑え、ナノ粒子の制御された分解を確保する必要があります。
2. 合成の標準化: 結果の比較可能性を確保するには、統一されたプロトコルと粒子のサイズ、形状、表面の厳格な制御が必要です。
3. ターゲティング: 標的腫瘍への送達および RES バイパスのために表面に PEG-SL または抗体コーティングを施します。
4. 臨床への応用: これまでのデータのほとんどはマウス モデルに限定されており、大型動物での毒性学および薬物動態学の研究とヒトでの第 I 相試験が必要です。

このレビューの著者らは、亜鉛ナノ粒子が前臨床モデルで成功したのは、腫瘍のエネルギー代謝の阻害、酸化ストレスの増加、抗腫瘍免疫の活性化という「多面的な」作用によるところが大きいと指摘しています。以下は、論文からの重要な引用です。

• 「亜鉛ナノ粒子は、代謝、酸化、免疫の3つの面から同時に腫瘍を攻撃することができるため、併用療法プロトコルのための独自のツールとなります」と、このレビューの筆頭著者であるチャン博士は述べています。
• 「現在、主な課題は、健康な組織への亜鉛イオンの蓄積を防ぎ、腫瘍内でのピンポイント活性化を確実にする生体適合性コーティングと標的送達システムを開発することです」とリー教授は付け加えた。
• 「亜鉛ナノ材料と免疫療法を組み合わせることには大きな可能性があると考えています。STINGシグナルを強化し、細胞傷害性T細胞を引き寄せる能力は、長期的な癌抑制に向けた重要なステップとなる可能性があります」と、研究共著者のワン博士は述べています。

亜鉛ナノマテリアルは腫瘍学の新たな領域を開拓し、腫瘍のエネルギー代謝の阻害、酸化ストレスの増強、そして免疫応答の刺激を同時に可能にします。その多様性と併用療法の柔軟性は、次世代の抗がん治療における有望なツールとなります。