新しい分子技術が腫瘍を標的とし、治療困難な2つの癌遺伝子を「沈黙」させる

ノースカロライナ大学ラインバーガー総合がんセンターの研究者らは、標的化が極めて困難な2つのがん遺伝子、KRASとMYCを同時に不活性化し、これらの遺伝子を発現する腫瘍に直接薬剤を送達できる「2in1」分子を開発しました。この進歩は、これまで治療が困難であったがんの治療において特に有望です。

この新技術は、変異KRASと過剰発現MYCを共サイレンシングする優れた能力を示した、独自の逆RNA干渉（RNAi）分子の組み合わせを用いています。RNA干渉は、低分子干渉RNA（siRNA）が変異遺伝子を選択的にオフ、つまり「サイレンシング」する細胞プロセスです。共サイレンシングにより、個々のsiRNAを用いた場合と比較して、がん細胞の生存率の抑制効果が最大40倍向上しました。

実験結果は「Journal of Clinical Investigation 」に掲載されました。

「2つのがん遺伝子を同時に標的とすることは、がんの2つの弱点を同時に攻撃することに似ており、非常に大きな可能性を秘めています」と、本論文の責任著者であり、ノースカロライナ大学医学部教授のチャド・W・ペコット医学博士は述べています。「私たちの逆分子は、がんにおけるKRASとMYCの二重サイレンシングの概念実証であり、これら2つの遺伝子だけでなく、任意の2つの遺伝子を共標的とする革新的な分子戦略であり、大きな可能性を秘めています。」

変異した KRAS と MYC は、炎症の刺激、癌細胞の生存経路の活性化、細胞死の抑制など、複数のメカニズムを通じて共同して腫瘍の攻撃的な進行を促進し、維持することができます。

KRAS遺伝子変異は、ヒト悪性腫瘍全体の約25%に存在し、最も一般的な癌の一部に共通しています。MYC遺伝子も重要な癌遺伝子と考えられており、癌の約50～70%で機能不全が認められます。いくつかの研究で、MYC遺伝子の不活性化が腫瘍の進行を著しく抑制することが示されており、非常に魅力的な治療標的となっています。

「MYCはKRASとほぼ同等の重要性を持つようですが、MYCを標的とした有効な薬剤はまだありません」と、ラインバーガーがん治療プログラムの共同リーダーであり、ノースカロライナ大学RNAディスカバリーセンター所長でもあるペコット氏は述べています。「私たちの研究は、両遺伝子を同時に標的とすることによる治療効果を詳細に解析した最初の研究の一つです。また、KRASとMYCの両方をサイレンシングできる初の『2in1』分子も作製しました。」

ほとんどのがんは複数の遺伝子変異、つまりドライバー遺伝子に依存して生存しているため、この技術は2つの主要なドライバー遺伝子を同時に標的とするのに特に有用です。MYCとKRASのように、がん細胞の生存に不可欠でありながら、これまで薬剤で標的とすることが困難であった2つの標的において、特に大きな可能性を秘めています。ペコット氏は、独自の設計特性により、3つの標的を同時にサイレンシングする構想が既に実現可能だと指摘し、「可能性は無限大です」と述べています。

この発見は、ペコット研究室が6月にCancer Cell誌に発表した関連研究結果に基づくもので、KRAS G12Vと呼ばれるKRASの特定の変異体を標的とした薬剤の作用機序が明らかにされています。ペコット研究室と彼の同僚は今回、がんにみられるすべてのKRAS変異を抑制できるRNAi分子を開発しました。

このより広範なアプローチは、KRAS G12Vを標的とする従来の方法よりも特異性は低いものの、肺がん、大腸がん、膵臓がんに最も多く見られるKRAS変異を持つ患者を含む、はるかに多くの患者群を治療できる可能性を秘めています。米国がん協会によると、これらのがんは今年、米国で約50万人の新規患者を生み出すと予想されています。

「全体として、これはUNCのRNAディスカバリーセンターを通じて開発されているRNA治療薬の素晴らしい例の一つです」とペコット氏は述べた。「これらの進歩は、KRAS関連がんの患者さんに真の希望をもたらす可能性があります。」