光受容細胞の生存率が100%に達しない理由：主要なメカニズムの解明

ラガヴィ・スダルサン率いるペンシルベニア大学の科学者たちは、人工多能性幹細胞（iPS細胞）から移植された光感覚前駆細胞（PRPC）の約70%が網膜移植後数日以内に死滅する理由を解明した。Stem Cell Research & Therapy誌に掲載された研究は、ドナー細胞の代謝ストレスが早期喪失の主な原因であると指摘している。

前提条件

PRPC移植は、網膜の進行性変性疾患（網膜色素変性症、黄斑変性症）に対する有望な治療法と考えられています。しかし、ドナー細胞の生存率が低いことが治療効果の限界となっています。これまでは免疫反応の抑制に重点が置かれていましたが、強力な免疫抑制を行っても、細胞損失は依然として壊滅的なものでした。

デザインと方法

1. モデル:

   • 健康な犬と網膜色素変性症モデル犬に蛍光標識PRPCを網膜下注射しました。

2. 生存推定値:

   • フルオレセイン蛍光眼底造影法と光干渉断層撮影法（OCT）により、移植された細胞の体積を1日目、3日目、7日目に記録しました。

3. 単一細胞トランスクリプトミクス（scRNA-seq）：

   • 3日目に網膜部位からPRPCを分離し、代謝とアポトーシスに関連する遺伝子の発現を分析しました。

4. 免疫組織化学：

   • 移植部位における酸化ストレスマーカー（4-HNE）、ミトコンドリアの状態（Tom20）、およびミクログリアの活性化（Iba1）を評価しました。

主な結果

• 大量の細胞損失: 免疫抑制にもかかわらず、健康な網膜と変性網膜の両方で 7 日目までに約 70% の PRPC が消失しました。
• 代謝ストレス: scRNA-seq により、酸化リン酸化遺伝子 (CYCS、COX4I1) の発現が劇的に減少し、アポトーシスマーカー (BAX、CASP3) の転写が増加することが明らかになりました。
• ミトコンドリア機能障害: 免疫組織化学検査により、移植された PRPC における Tom20 標識の断片化と消失が示され、4-HNE レベルの上昇は酸化ダメージを示唆しました。
• ミクログリアの役割: 移植部位では、PRPC の死に反応して Iba1⁺ ミクログリア細胞の活動が増加し、局所の炎症を悪化させ、さらなる損失につながる可能性があります。

細胞治療への影響

これらの知見はパラダイムを変えるものです。PRPCの生着率を高めるには、免疫反応を抑制するだけでなく、ドナー細胞のエネルギー代謝をサポートすることも必要です。考えられる介入：

• 通常の培養条件下で、サブストレス負荷の限界にある PRPC の予備的な「代謝事前トレーニング」により、ミトコンドリアの回復力を強化します。
• 移植中および移植直後のミトコンドリア安定剤（コエンザイムQ₁₀、カルニチン）のカクテル。
• 局所網膜微小環境の調整：移植部位への抗酸化物質またはミトコンドリア保護物質の送達。

実践的な結論と展望

• 代謝プレコンディショニング: 移植前に PRPC を軽度の代謝ストレス条件下でコンディショニングし、回復力を高めます。
• スキャフォールドデリバリー: 豊富な培養培地から網膜環境へのドナー細胞の段階的な移行を保証する生分解性マトリックスの使用。
• 栄養補給：PRPC と組み合わせて抗酸化物質またはミトコンドリア呼吸基質を送達します。

「私たちは長い間、免疫バリアとのみ闘ってきましたが、代謝ショックの問題を解決しなければ、移植患者は早期死亡に陥る運命にあることは今や明らかです」とラガヴィ・スダルサン氏は結論づけている。

国立眼研究所の支援を受けたこの研究は、網膜変性疾患の患者の視力を回復させるための、より実用的な細胞療法への道を開くものである。