科学者は双極性障害の遺伝子マーカーを特定した

双極性障害は、極端な気分変動を特徴とする精神疾患で、抑うつ状態と躁状態が交互に現れます。過去の研究によると、双極性障害には強い遺伝的要素があり、最も遺伝性の高い精神疾患の一つであることが示唆されています。

この精神疾患の発症リスクを高める遺伝的要因をより深く理解するため、神経科学者と遺伝学者は数多くのゲノムワイド関連研究（GWAS）を実施してきました。これらの研究は基本的に、双極性障害の発症リスク増加に関連するヒトゲノムの特定の領域（BDリスク遺伝子座とも呼ばれます）を特定することを目的としています。

これまでの研究で多くの領域が特定されているものの、この疾患の原因となる一塩基多型（SNP）については、ほとんど解明されていません。これらは、単なる関連マーカーではなく、双極性障害に直接寄与する遺伝子変異です。

マウントサイナイ・アイカーン医科大学をはじめとする研究機関の研究者らは最近、この疾患の発症リスクに直接寄与するSNPを特定するための新たな研究を実施しました。Nature Neuroscience誌に掲載されたこの研究結果は、「ファインマッピング」法を含む様々な統計手法を用いて大規模な遺伝子データセットを解析することで得られました。

「この研究は、双極性障害の遺伝子構造をより深く理解するための長年にわたる取り組みの成果です」と、論文の筆頭著者であるマリア・コロミナ氏はMedical Xpressに語った。「これまでのGWAS研究では、双極性障害に関連する64のゲノム領域が特定されていますが、これらの領域内における原因となる変異や遺伝子は、これまで未解明のままでした。」

本研究の主目的は、双極性障害の発症リスクを高める可能性のある原因となるSNPと、それらに関連する遺伝子を特定することでした。研究者らは、2007年に設立された大規模な国際イニシアチブである精神医学ゲノムコンソーシアム（PGC）が収集したデータを分析しました。PGCは、精神疾患を持つヨーロッパ系数千人の人々と健康な人々の遺伝学的および医学的データを収集しています。

「双極性障害のリスクに寄与する遺伝子変異を調べるために、ヨーロッパ系の約41,917人の双極性障害患者と371,549人の対照群のGWASデータにファインマッピング法を適用しました」とコロミナ氏は説明した。

「その後、これらの知見を脳細胞特異的なエピゲノムデータおよび様々な量的形質遺伝子座（QTL）と統合し、遺伝子変異が遺伝子発現、スプライシング、メチル化にどのように影響するかを理解しました。この統合アプローチにより、双極性障害のリスクに寄与する可能性の高い遺伝子変異を特定し、より高い信頼性で候補遺伝子と照合することができました。」

コロミナ氏らは、ファインマッピングを用いて、過去の研究で特定されたゲノム領域を絞り込み、最終的に、この疾患の発症リスク増加と最も関連している可能性の高い17のSNPを特定しました。さらに、これらのSNPは、脳の発達とニューロン間のシグナル伝達を制御する特定の遺伝子と関連していることも示しました。

「私たちは原因となる可能性のある変異をいくつか特定し、それらを、SCN2A、TRANK1、CACNA1B、THSD7A、FURINなど、神経発達とシナプスシグナル伝達に役割を果たすことが知られている遺伝子と関連付けました」とコロミナ氏は述べた。

注目すべきことに、これらの遺伝子のうち3つは腸細胞でも高発現しており、腸内細菌叢・腸管・脳軸と双極性障害との遺伝的関連性を裏付けています。また、ファインマッピング効果を多遺伝子リスクスコア（PRS）に組み込むことで、特に民族集団間での予測精度が向上することも実証しました。

コロミナ氏らの研究成果は、双極性障害とその遺伝学的基盤に関する理解をさらに深めるものです。研究者たちは、今回の研究が、特定された遺伝子変異を研究するためのさらなる研究のきっかけとなることを期待しています。将来的には、各患者の固有の遺伝子プロファイルを考慮した治療戦略の開発にも貢献する可能性があります。

「今後の研究では、CRISPR編集された神経細胞や脳オルガノイドなどのモデルを用いて、優先遺伝子や変異の機能検証に焦点を当てることになるかもしれません」とコロミナ氏は付け加えた。「これらの実験は、これらの変異が遺伝子調節や神経機能にどのような影響を与えるのかを正確に解明するのに役立ちます。最終的には、これらの遺伝子データを個別化治療のためのツールに変換することが私たちの目標です。」