TAF1の機能の発見は癌治療に革命をもたらす可能性がある

マイアミ大学ミラー医学部シルベスター総合がんセンター所長のスティーブン・D・ナイマー医師が主導する新たな研究では、がんにおいて阻害されている造血と呼ばれるプロセスにおいて、重要な分子が新しい血液細胞の生成を制御する仕組みが明らかにされました。この発見は、この分子、すなわちTAF1と呼ばれる遺伝子調節因子を標的とした新たな治療戦略につながる可能性があります。

この新たな発見は「既存の造血制御モデルに疑問を投げかけるだけでなく、革新的な臨床応用の基盤を築くものでもある」と、本研究の共著者であり、シルベスターセンターがんエピジェネティクス・プログラムのディレクター、そしてがんゲノミクス・エピジェネティクス部門長を務めるラミン・シーカタール博士は述べています。本論文は、2025年7月16日付のDevelopmental Cell誌に掲載されました。

協力

長年の協力者であるニマー、シェイカタールとその同僚は以前、異常な遺伝子調節因子AML1-ETOによって引き起こされる急性骨髄性白血病のモデルにおいて、TAF1の不活性化が病気を抑制することを報告した。

研究者らは、TAF1 が AML1-ETO タンパク質と相互作用して癌を引き起こす遺伝子を活性化することを発見した。

TAF1は、DNAに結合して遺伝子の活性化を助ける大きな分子複合体の一部です。この複合体は、DNAからRNAを合成するプロセスである転写の開始に関与しています。

現在の研究では、科学者らは正常な血液細胞の発達中にTAF1がどのように機能するかを詳しく観察した。

細胞成熟のサポート

血液細胞は、造血幹細胞（HSC）と呼ばれる骨髄内の未熟な細胞から形成されます。

造血幹細胞は強力な細胞であり、移植に用いられます。造血幹細胞には、自己複製能と、免疫細胞（T細胞とB細胞）、骨髄細胞（好中球と単球）、血小板、赤血球などの成熟細胞への分化能という2つの重要な機能があります。このプロセスは分化誘導と呼ばれます。

新たなデータは、TAF1が成体における細胞系譜の特異化に関わる遺伝子の適切な活性化に必要であるものの、造血幹細胞（HSC）の自己複製維持においてはそれほど重要な役割を果たしていないことを示しています。また、TAF1は、血液産生の需要がはるかに高まる胚発生期において、異なる機能を示すことも示されています。

「TAF1は転写シグナルを統合し、成人の幹細胞の維持と分化のバランスをとる重要な分子スイッチとして機能しているようだ」と
研究の共著者であるラミン・シェイカタール博士は述べた。

既存の概念に挑戦する

これまで、TAF1 とその複合体は、あらゆる細胞の生涯を通じてすべての遺伝子の活性化に必要であると考えられていました。

しかし、新たな研究では、TAF1 が、HSC の成熟血液細胞への分化を引き起こす遺伝子の優先的活性化など、より選択的な役割を果たしていることを示す証拠が追加されました。

「最も驚くべき発見は、成体HSCは必須の汎用転写因子なしでも生存でき、TAF1の喪失は分化に関連する遺伝子にのみ影響を与え、自己複製をサポートする遺伝子には影響を与えないということです」と、
研究の筆頭著者であるファン・リュウ博士は述べています。

ニマー氏のチームは、バイオインフォマティクス研究者のフェリペ・ベッケドルフ博士と共同で、TAF1 が転写を誘発するだけでなく、転写プロセスの追加の「ブレーキ」を除去することも発見した。

将来の展望

今後の研究課題には、結腸や脳などのがんにおいて重要な他の幹細胞においてTAF1が同様の機能を果たすかどうかを調べることが含まれます。

一方、これらの発見はTAF1を標的とする薬剤の研究に弾みをつけ、現在そのような化合物が開発中です。

血液学における課題の一つは、正常な造血を阻害することなく癌細胞を死滅させる薬剤を見つけることです。これらのデータは、TAF1阻害剤がこの基準を満たす可能性を示唆しています。TAF1阻害は、生命維持に不可欠なプロセスである幹細胞の自己複製や血球産生を阻害しません。

「TAF1のサイレンシングが正常な血液形成を阻害するかどうかが重要な疑問だった。この論文ではそうではないと結論づけている」と
スティーブン・ナイマー博士は述べている。

その他の潜在的な応用としては、TAF1 を使用して実験室での HSC の増殖を改善し、幹細胞移植の効率を向上させることが挙げられます。