新たなアプローチは癌細胞の適応を阻害し、化学療法の効果を2倍にする

ノースウェスタン大学の生物医学エンジニアたちは、がん治療へのまったく新しいアプローチとして、動物実験で化学療法の効果を2倍に高めた。

この独自の戦略は、がん細胞を直接攻撃するのではなく、がん細胞が治療耐性を獲得し、既存の薬剤に対する感受性を高めるのを防ぎます。このアプローチは、細胞培養においてがんを事実上根絶しただけでなく、卵巣がんのマウスモデルにおける化学療法の有効性を大幅に向上させました。

この研究は米国科学アカデミー紀要に掲載された。

「がん細胞は優れた適応能力を持っています」と、この研究を率いたノースウェスタン大学のヴァディム・バックマン氏は語る。「ほとんどあらゆるものに適応することができます。まず、免疫システムを回避する方法を学びます。次に、化学療法、免疫療法、放射線療法に抵抗する方法を学びます。これらの治療に抵抗できるようになると、がん細胞はより長く生き、新たな変異を獲得します。私たちはがん細胞を直接殺したくありませんでした。がん細胞のスーパーパワー、つまり適応し、変化し、そして回避するという生来の能力を奪いたかったのです。」

バックマン氏は、ノースウェスタン大学マコーミック工学部の生物医学工学・医学科サックスファミリー教授であり、同校物理ゲノミクス・工学センターの所長を務めています。また、ロバート・H・ルリー総合がんセンター、生命プロセス化学研究所、国際ナノサイエンス研究所のメンバーでもあります。

クロマチンはがん生存の鍵

がんには多くの特徴がありますが、それら全てに共通する一つの特性、すなわち、容赦なく生き続けるという能力です。免疫システムと積極的な治療によって腫瘍が攻撃されても、がんは縮小したり成長が遅くなったりすることはあっても、完全に消滅することは稀です。遺伝子変異は耐性に寄与しますが、その変異はあまりにもゆっくりと進行するため、がん細胞がストレスに迅速に反応する理由を説明できません。

バックマン教授率いるチームは一連の研究で、この能力を説明する根本的なメカニズムを解明しました。クロマチンと呼ばれる遺伝物質の複雑な構造が、がんが最も強力な薬剤に対しても適応し、生き残る能力を決定づけているのです。

DNA、RNA、タンパク質を含む高分子群であるクロマチンは、どの遺伝子が抑制され、どの遺伝子が発現するかを決定します。ゲノムを構成する2メートルのDNAを細胞核内のわずか100分の1ミリメートルの空間に詰め込むため、クロマチンは非常にコンパクトに構成されています。

バックマン氏のチームは、イメージング、モデリング、システム分析、生体内実験を組み合わせることで、このパッケージの 3D アーキテクチャは、どの遺伝子が活性化されるか、細胞がストレスに反応する方法を制御するだけでなく、細胞が遺伝子転写パターンの「記憶」をパッケージ自体の形状に物理的にエンコードできるようにすることも発見しました。

ゲノムの三次元配置は、機械学習アルゴリズムに似た自己学習システムとして機能します。「学習」するにつれて、この配置は数千ものナノスケールのクロマチンパッキングドメインへと絶えず再編成されます。各ドメインには、細胞の機能を決定する転写記憶の一部が保存されています。

化学療法の効果を高めるためのクロマチンの再プログラミング

新たな研究において、バックマン氏らは、物理的原理を用いて、クロマチンのパッキングががん細胞の化学療法に対する生存率にどのように影響するかを分析する計算モデルを開発しました。このモデルを様々な種類のがん細胞と化学療法薬のクラスに適用することで、治療開始前であっても細胞の生存率を正確に予測できることを発見しました。

クロマチンパッケージングはがん細胞の生存に不可欠であるため、科学者たちは自問しました。パッケージング構造が変化したらどうなるでしょうか？彼らは新しい薬を開発するのではなく、数百種類の既存薬をスクリーニングし、細胞核内の物理的環境を変化させ、クロマチンパッケージングに影響を与える候補薬を探しました。

最終的に研究チームは、すでに関節炎や心血管疾患の治療に使用されており、副作用としてクロマチンのパッケージングを変化させる、FDA 承認の抗炎症薬であるセレコキシブを選択しました。

実験結果

研究者らは、セレコキシブを標準的な化学療法と組み合わせることで、死滅した癌細胞の数が著しく増加したことを確認した。

卵巣がんのマウスモデルでは、パクリタキセル（一般的な化学療法薬）とセレコキシブの併用により、がん細胞の適応率が低下し、腫瘍の増殖抑制が改善され、パクリタキセル単独の効果を上回りました。

「低用量の化学療法では、腫瘍は増殖し続けました。しかし、候補となるTPR（転写可塑性調節因子）を化学療法に加えると、腫瘍の増殖がはるかに抑制されました。効果は倍増しました」とバックマン氏は述べた。

可能性のある見通し

この戦略により、医師は化学療法の投与量を減らし、重篤な副作用を軽減できる可能性があります。これにより、患者の快適性とがん治療体験が大幅に向上するでしょう。

バックマン氏は、クロマチンの再プログラム化が、心血管疾患や神経変性疾患を含む他の複雑な疾患の治療の鍵となる可能性があると考えている。