放射線療法は、一部の癌における免疫療法への耐性を克服するのに役立つ

ジョンズ・ホプキンス大学キンメルがんセンターのブルームバーグ・キンメル免疫腫瘍学研究所とオランダがん研究所の科学者らが主導した新たな研究によると、放射線療法は免疫系を活性化することで、免疫療法に抵抗性のある特定の腫瘍を治療しやすくし、患者にとって良好な転帰につながるという。

ネイチャー・キャンサー誌に掲載された研究で、科学者らは非小細胞肺がんの分子生物学を詳細に調査し、放射線療法の後に免疫療法を行うか、免疫療法のみで治療した場合に、時間の経過とともに細胞レベルと分子レベルで何が起こるかを調べました。

研究チームは、放射線療法と免疫療法の併用により、通常は免疫療法に反応しない肺がんにおいて、全身性抗腫瘍免疫反応が誘発されることを発見した。また、この併用療法は、腫瘍が免疫療法に抵抗性の兆候を示した患者において、臨床反応の改善を示した。

臨床的には、結果は放射線療法が一部の患者における免疫療法に対する耐性を克服するのに役立つ可能性があることを示唆しています。

「通常、治療効果が期待できない肺がんのサブセットでは、放射線療法は免疫療法に対する一次耐性を回避するのに特に効果的である可能性があります。これは、獲得耐性にも当てはまる可能性があります」と、本研究の主任著者であり、上部気道および消化管腫瘍プログラムの共同ディレクター、胸部腫瘍バイオアーカイブのディレクター、精密腫瘍分析グループの責任者、分子腫瘍学パネルの共同ディレクター、ジョンズホプキンス大学肺がん精密医療センターの共同ディレクターを務めるバルサモ（「エルサ」）アナグノストウ医学博士は述べています。

科学者たちは長い間、一部の腫瘍が免疫療法（体内の免疫システムを利用してがん細胞と戦う治療戦略）に対して耐性を持つようになる理由と、その耐性を阻止する方法をより深く理解しようと努めてきた。

放射線療法は、アブスコパル効果と呼ばれる独特の現象を通じて全身免疫反応を誘発する可能性のある方法として提案されています。

原発巣への放射線照射は、通常、腫瘍細胞を死滅させ、その内容物を局所の微小環境に放出します。免疫系がこれらの内容物を認識し、腫瘍の分子指紋を「学習」し、全身の免疫細胞を活性化して、放射線照射の標的とならなかった腫瘍の他の部位、例えば原発巣から遠く離れた部位の癌細胞を攻撃することがあります。

この効果により、放射線療法は、放射線照射を受けていない部位においても、がんに対する免疫療法の効果を高める可能性があります。しかし、アブスコパル効果の分子生物学的な解明や、いつ、どの患者にそれが発現するかを予測する方法については、ほとんど解明されていません。

この現象を研究するために、アナグノストウ氏とその同僚は、肺がん患者から治療中のさまざまな時期に、また原発腫瘍だけでなく体のさまざまな部位からサンプルを採取した。

研究チームは、放射線療法とそれに続く免疫療法、具体的にはPD-1阻害剤ペンブロリズマブの効果を調べる第II相臨床試験を実施していたオランダがん研究所のウィレミン・ティーレン氏とポール・バース氏と協力した。

アナグノストウ氏のチームは、シーレン氏とバース氏の協力を得て、72人の患者からベースライン時と治療開始3～6週間後に採取された293個の血液と腫瘍サンプルを分析した。対照群の患者は免疫療法のみを受け、実験群の患者は放射線療法に続いて免疫療法を受けた。

次に研究チームはサンプルに対してマルチオミクス解析を実施しました。つまり、ゲノミクス、トランスクリプトミクス、さまざまな細胞アッセイなど、さまざまな「オミクス」ツールを組み合わせて、免疫系に全身的に何が起こっているのか、また放射線に直接曝露されていない腫瘍の局所的微小環境で何が起こっているのかを詳細に特徴づけました。

研究チームは特に、免疫学的に「コールド」な腫瘍、つまり免疫療法に反応しない腫瘍に焦点を当てました。これらの腫瘍は、特定のバイオマーカー、すなわち低い変異負荷、PD-L1タンパク質発現の欠如、またはWntシグナル伝達経路の変異の存在によって識別できます。

放射線療法と免疫療法の後、研究チームは、照射部位から遠く離れた「コールド」腫瘍において、腫瘍微小環境が大きく再編成されたことを発見しました。アナグノストウ氏はこれを腫瘍の「ウォーミングアップ」と表現しています。つまり、免疫活動が低レベルまたは消失状態から、新規および既存のT細胞集団の増殖を含む、顕著な免疫活動を示す炎症部位への移行です。

「私たちの研究結果は、免疫療法だけでは反応しにくい肺がんにおいて、放射線が全身の抗腫瘍免疫反応をいかに強化できるかを浮き彫りにしている」と、マルチオミクス分析を主導した筆頭著者のジャスティン・フアン氏は述べた。

「私たちの研究は、がん生物学の知識を臨床レベルに応用する上で、国際的かつ学際的な協力の価値を浮き彫りにしています。」黄氏は、ジョンズホプキンス大学医学部の若手研究者とその指導者による画期的な発見が認められ、2025年度ポール・エーリッヒ研究賞を受賞しました。

アナグノストウ氏のチームは、キンメルがんセンターの腫瘍学准教授であり、ブルームバーグ・キンメル免疫腫瘍学研究所の研究員でもあるケリー・スミス博士と協力し、放射線療法と免疫療法の併用により長期生存を達成した患者に焦点を当て、これらの患者のT細胞が体内でどのような働きをしているかを調べる機能検査を実施した。

細胞培養では、放射線療法と免疫療法を受けている患者の体内で増殖したT細胞が、患者の腫瘍の変異に関連する特定の新抗原を実際に認識していることを確認した。

最後に、研究チームは臨床試験で患者の転帰を追跡した結果、免疫学的に冷たい腫瘍を持ち、放射線療法によって「温められた」患者は、放射線療法を受けなかった患者よりも治療結果が良好であったことを指摘した。

「これは本当に興奮する出来事で、まさにこのプロセス全体を締めくくるものでした」とアナグノストウ氏は語る。「アブスコパル効果を記録しただけでなく、通常は免疫療法に反応しないと予想される腫瘍における免疫反応と臨床転帰との関連性も明らかにしました。」

研究チームは現在、同じ患者コホートから採取したサンプルを用いて、血液中の循環腫瘍DNA（ctDNA）を検出することで、免疫療法に対する体の反応をマッピングする研究を進めている。この研究は4月28日、シカゴで開催された米国癌学会年次総会で発表された。