X染色体の活性化はレット症候群の女児に希望をもたらすかもしれない

科学者たちは、サイレント遺伝子を活性化することでレット症候群を治療できる遺伝子治療法を開発した。

カリフォルニア大学デービス校保健学部のサンチタ・バトナガー率いる研究チームは、レット症候群の治療に期待できる有望な遺伝子治療法を開発しました。この治療法は、レット症候群という希少疾患の原因となる、健常だがサイレント状態の遺伝子を再活性化させることを目的としており、脆弱X症候群などの他のX連鎖疾患にも効果がある可能性があります。

この研究の結果はNature Communications誌に掲載されました。

レット症候群とは何ですか？

レット症候群は、主に女児に発症する遺伝性疾患です。X染色体上にあるMECP2と呼ばれる遺伝子の欠陥によって引き起こされます。この遺伝子には、MeCP2タンパク質を生成するための指示が含まれています。

レット症候群の女児は、このタンパク質が不足しているか、正常に機能していません。このタンパク質欠乏は、言語障害、手指運動障害、呼吸困難、発作など、様々な症状を引き起こします。

沈黙の遺伝子

女性は2本のX染色体（XX）を持っています。各細胞において、そのうちの1本がランダムに不活性化されます。このプロセスはX染色体不活性化（XCI）と呼ばれます。レット症候群の女児では、不活性化されるX染色体はMECP2の正常なコピーを持つX染色体である可能性があります。

「私たちの研究は、健康な遺伝子を含むサイレントX染色体を再活性化することを目的としていました。再活性化は可能であり、病気の症状を改善できることを示しました」と、論文の筆頭著者であるバトナガー氏は説明した。

サンチタ・バトナガーは、カリフォルニア大学デービス校の医学微生物学および免疫学部の助教授であり、バトナガー研究所の所長、カリフォルニア大学デービス校がんセンターおよびMIND研究所の研究員です。

スポンジ分子とマイクロRNA

新たな研究において、研究チームはゲノムワイドスクリーニングを実施し、X染色体の不活性化とX連鎖遺伝子サイレンシングに関与する小さなRNA（マイクロRNA）を同定しました。その結果、miR-106aがX染色体およびMECP2遺伝子サイレンシングにおいて重要な役割を果たしていることが分かりました。

研究者たちは、miR-106aを阻害することでその効果を弱め、サイレント状態の健康な遺伝子を「目覚めさせる」というアイデアを検証しました。この実験では、レット症候群の雌マウスモデルと、国立小児病院のキャサリン・マイヤー教授が開発した遺伝子治療ベクターを使用しました。このベクターは、miR-106aを引き寄せる「スポンジ」のような働きをする特殊なDNA分子を送達します。これにより、X染色体上のmiR-106aの発現が低下し、遺伝子活性化とMeCP2産生のための治療ウィンドウが創出されました。

素晴らしい結果

結果は目覚ましいものでした。治療を受けたマウスは、治療を受けていないマウスと比較して、生存期間が長くなり、運動能力が向上し、認知能力も向上しました。また、呼吸器疾患にも有意な改善が見られました。

「病変細胞自体が、その病態を治す力を持っています。私たちの技術は、細胞が欠陥のある遺伝子を機能する遺伝子に置き換える能力を『記憶』させるのを助けるだけです」とバトナガー氏は説明した。「わずかな遺伝子発現（活性化）でも治療効果をもたらします。」

重要なのは、レット症候群のマウスモデルが治療によく耐えたことです。

「不活化X染色体をサイレンシングする私たちの遺伝子治療アプローチは、レット症候群の様々な症状に劇的な改善を示しました」とバトナガー氏は述べた。「レット症候群の女児は、運動能力とコミュニケーション能力が限られています。睡眠時無呼吸症や発作も併発しています。もし彼女たちが空腹時に話したり、コップ一杯の水を取りに歩いたりできるようになれば、人生を変えることができるかもしれません。発作や呼吸停止を予防、あるいは少なくとも軽減できたらどうでしょうか？」

レット症候群は未だに治癒不可能な疾患です。しかし、この発見は、この疾患に苦しむご家族にとって、将来的に治療法が実現するかもしれないという希望を与えてくれます。このアプローチは、X連鎖遺伝子によって引き起こされる他の疾患にも有効である可能性があります。

臨床試験に進む前に、科学者は治療法の有効性と投与量を正確に判断するために追加の安全性研究を実施する必要がある。