新たな併用療法が治療抵抗性癌に対する可能性を示す

一部の腫瘍が生存するために特に依存している天然酵素であるPRMT5を阻害する実験薬の潜在的な標的が、ワシントンのフラリン生物医学研究所がん研究センターの科学者らによって特定された。

がん研究誌に掲載された研究で、バージニア工科大学フラリン生物医学研究所のキャスリーン・マルバニー准教授は、治療に抵抗性のある肺がん、脳がん、膵臓がんに対する新たな治療法の開発に役立つ可能性のあるデータを発表しました。

「遺伝子検査を利用して、効果があると思われる新たな薬剤の組み合わせを発見した」とマルバニー氏は語った。

新たなアプローチの必要性

肺がんは世界中でがんによる死亡の主な原因の一つです。膵臓がんの5年生存率は15%未満であり、膠芽腫の場合はさらに低くなります。

「薬剤を1種類だけ使用すると、腫瘍は急速に耐性を獲得します」と、ワシントンがんセンターのマルバニー氏は述べた。「多くの場合、治療は効果がありません。私たちの研究結果は、PRMT5阻害剤が治療困難な腫瘍に対する強力なアプローチとなり得ることを示しています。いずれにせよ、併用療法は単独療法よりも効果的です。」

腫瘍の遺伝的脆弱性

これらの固形腫瘍の多くは共通の遺伝学的特徴を有しています。それは、腫瘍の増殖を抑制し細胞分裂を制御するCDKN2A遺伝子とMTAP遺伝子が欠損していることです。これらの遺伝子が欠損すると、がん細胞はPRMT5酵素に依存するようになり、この酵素を阻害する薬剤に対する感受性が高まります。

CRISPRの応用と遺伝子解析

マルバニー氏とその同僚は、cBioPortal プラットフォームを通じて入手可能な数千人の癌患者の遺伝子データを分析した。

研究者らは CRISPR 技術を使用して、さまざまなサンプルの生物学的経路を研究し、以下のことを明らかにしました。

• どの遺伝子が癌細胞をPRMT5阻害剤に対してより脆弱にするのか。
• どのような薬剤の組み合わせが治療効果を高め、長期的な結果を改善できるか。

マルバニー氏は、米国の全がん患者の最大5%（年間約8万人から10万人）がこのアプローチの恩恵を受ける可能性があると推定しています。マルバニー氏はまた、バージニア・メリーランド獣医大学で生物医学科学および病態生物学の教授も務めています。

新たな治療標的

研究において、科学者らはPRMT5阻害剤を、細胞の成長、分裂、死を制御するシグナル伝達システムであるMAPキナーゼシグナル伝達経路を阻害する薬剤と組み合わせて使用し、臨床試験のための潜在的な経路を特定しました。

「腫瘍との関連でPRMT5と相互作用する、これまで知られていなかった遺伝子もいくつか発見した」とマルバニー氏は述べた。

他の癌の可能性

この方法は、肺がん、脳がん、膵臓がんに加え、一部の悪性黒色腫や中皮腫にも効果があることが示されています。

動物モデルと患者の組織から採取した細胞培養の両方の実験において、薬剤の組み合わせが成功した結果を示しました。

「いずれの症例でも、薬剤の組み合わせは、単独の薬剤よりもがん細胞を死滅させる効果が優れていました」とマルバニー氏は述べた。「組み合わせによってのみ、腫瘍の完全な退縮が見られました。」