科学者ら、抗がん剤でアルツハイマー病の脳の変化を逆転させる方法を発見

カリフォルニア大学サンフランシスコ校とグラッドストーン研究所の科学者らは、アルツハイマー病の脳内で起こる変化を逆転させ、症状の進行を遅らせたり、さらには改善させたりする可能性のある抗がん剤を発見した。

Cell 誌に掲載された研究で、科学者らはアルツハイマー病の遺伝子発現シグネチャーと承認薬1,300種類によって引き起こされる変化を比較し、最も一般的な形態の認知症を治療できる2種類の抗がん剤の組み合わせを発見した。

この研究ではまず、アルツハイマー病がヒトの脳内の個々の細胞における遺伝子発現をどのように変化させるかを分析しました。次に研究者らは、遺伝子発現に逆の変化をもたらす、米国食品医薬品局（FDA）によって既に承認されている既存の薬剤を探しました。

彼らは特に、アルツハイマー病で損傷を受けたり変化したりするニューロンやグリアと呼ばれる他の種類の脳細胞における遺伝子発現の変化を逆転させることができる薬剤を探していた。

その後、研究者らは数百万件の電子医療記録を分析し、他の病気の治療の一環としてこれらの薬の一部を服用した患者はアルツハイマー病を発症する可能性が低いことを明らかにした。

両剤とも抗がん剤であるこの2つの主要薬剤の組み合わせをアルツハイマー病のマウスモデルで試験したところ、マウスの脳の変性が軽減され、記憶力も回復した。

「アルツハイマー病は脳に複雑な変化をもたらすため、研究と治療が困難でした。しかし、私たちの計算ツールは、この複雑な問題に直接取り組むための扉を開きました」と、UCSFバカラック計算健康科学研究所の所長代理、小児科教授、そして本論文の共著者であるマリーナ・シロタ博士は述べています。
「私たちの計算的アプローチが、既存のFDA承認薬に基づいたアルツハイマー病の潜在的な併用療法につながることを大変嬉しく思います。」

患者と細胞から得たビッグデータがアルツハイマー病の新たな治療法を示唆

アルツハイマー病は米国で700万人を悩ませており、認知機能、学習能力、記憶力の着実な低下を引き起こします。しかし、数十年にわたる研究の結果、FDA承認の薬剤はわずか2種類しか見つかっておらず、どちらも機能低下を大幅に遅らせることはできません。

「アルツハイマー病は、多くの遺伝子やタンパク質に複合的に変化が生じ、それらが相乗的に作用して脳の健康を損なう結果である可能性が高い」と、グラッドストーン・トランスレーショナル・リサーチ・センターの上級研究員兼所長であり、UCSF神経学・病理学教授で本論文の共著者でもあるヤドン・フアン医学博士は述べた。
「従来の薬剤は、疾患を引き起こす単一の遺伝子またはタンパク質を標的として設計されてきたため、このことが薬剤開発を極めて困難にしているのです。」

研究チームは、アルツハイマー病の脳に関する研究3件から得られた公開データを活用しました。これらのデータは、アルツハイマー病の有無にかかわらず、死体ドナーの個々の脳細胞における遺伝子発現を測定したものです。研究チームはこれらのデータを用いて、ニューロンとグリアにおけるアルツハイマー病の遺伝子発現シグネチャーを作成しました。

その後、研究者らはこれらのシグネチャを、人間の細胞における遺伝子発現に対する何千もの薬剤の効果に関するデータを含む Connectivity Map データベースの結果と比較しました。

1,300種類の医薬品のうち：

• 86 は、ある細胞型におけるアルツハイマー病の遺伝子発現シグネチャーを逆転させました。
• 25 はいくつかの種類の脳細胞でそれを逆転させました。
• FDA によって人間への使用が承認されているのはすでに 10 種類だけです。

研究チームは、UC Health Data Warehouse（65歳以上140万人の匿名化された情報）のデータを分析し、これらの薬剤のいくつかが時間の経過とともにアルツハイマー病の発症リスクを軽減する可能性があることを発見した。

「既存のデータソースをすべて活用することで、1,300種類もの薬剤を86種類、そして10種類、そして最終的に5種類に絞り込みました」と、カリフォルニア大学サンフランシスコ校（UCSF）のシロタ研究室で大学院生を務め、現在はグラッドストーンにあるフアン研究室のポスドク研究員であり、本論文の筆頭著者でもあるヤチャオ・リー博士は述べています。
「UCのすべての医療センターから収集された特に豊富なデータのおかげで、最も有望な薬剤がすぐに見つかりました。まるで模擬臨床試験のようなものです。」

併用療法は次のステップへ

Li、Huang、Sirotaは、上位5つの候補から2つの抗がん剤を選び、実験室で試験しました。彼らは、レトロゾールがニューロンに、イリノテカンがグリアに作用する可能性があるという仮説を立てました。レトロゾールは乳がんの治療に広く使用され、イリノテカンは結腸がんと肺がんの治療に使用されています。

研究チームは、アルツハイマー病に関連する複数の変異を持つ進行性アルツハイマー病のマウスモデルを使用しました。マウスは加齢とともにアルツハイマー病様症状を呈し、一方または両方の薬剤による治療を受けました。

この動物モデルにおいて、2種類の抗がん剤の併用により、アルツハイマー病のいくつかの様相が改善しました。病状の進行に伴って出現するニューロンとグリアにおける遺伝子発現シグネチャーが消失し、毒性タンパク質の凝集体形成と脳の変性が抑制されました。そして、決定的に重要なのは、記憶力が回復したことです。

「広く使用されているアルツハイマー病のマウスモデルで計算データが確認されたことは大変喜ばしいことです」と黄氏は述べた。彼は、この研究がまもなく臨床試験に移行し、患者を対象とした併用療法を直接検証することを期待している。

「単一細胞における遺伝子発現データや医療記録といった完全に独立したデータソースが、同じ経路と同じ薬剤を示し、それらの薬剤がアルツハイマー病の遺伝子モデルにおいて有効であれば、私たちは本当に正しい方向に進んでいるのかもしれません」とシロタ氏は述べた。
「この研究が、何百万人ものアルツハイマー病患者にとって真の解決策へと迅速に繋がることを期待しています。」