遺伝子組み換えにより蚊によるマラリアの蔓延を防止

蚊は毎年、他のどの動物よりも多くの人を殺しています。2023年には、この吸血昆虫によって推定2億6,300万人がマラリアに感染し、約60万人が死亡しました。そのうち80%は子供でした。

マラリアの伝播を阻止するための近年の取り組みは、蚊が殺虫剤耐性を獲得し、マラリアを引き起こす寄生虫も薬剤耐性を獲得したため、行き詰まっています。これらの後退は、進行中のマラリア対策を複雑化させている新型コロナウイルス感染症（COVID-19）のパンデミックによってさらに悪化しています。

現在、カリフォルニア大学サンディエゴ校、ジョンズ・ホプキンス大学、カリフォルニア大学バークレー校、サンパウロ大学の研究者らが、蚊のマラリア媒介能力を遺伝的に阻害する新しい方法を開発した。

カリフォルニア大学サンディエゴ校の生物学者、リー・ジーチアン氏とイーサン・ビア氏、そしてジョンズ・ホプキンス大学のドン・ユエメイ氏とジョージ・ディモポロス氏は、蚊の体内の単一分子を改変するCRISPRベースの遺伝子編集システムを開発しました。この改変は、マラリア原虫の伝染を阻止する、ごくわずかながらも効果的なものです。遺伝子組み換え蚊は、感染者を刺して血液から原虫を採取することはできますが、他者への伝染はできなくなります。この新システムは、マラリア耐性形質を遺伝的に拡散させ、最終的に蚊の個体群全体が原虫を保有しなくなるまで、マラリア耐性形質を伝播させるように設計されています。

「蚊の体内のアミノ酸の一つを、マラリア原虫の感染を阻害する天然のアミノ酸に変え、その有益な変異を蚊の個体群全体に広めることは、まさに画期的な成果です」と、カリフォルニア大学サンディエゴ校生物科学部細胞発生生物学科のビア教授は述べた。「これほど小さな変化がこれほど劇的な効果をもたらすとは、信じがたいことです。」

この新しいシステムは、CRISPR-Cas9を「遺伝子のハサミ」として使い、RNAを誘導して蚊のゲノムの特定の領域を切断します。そして、マラリアの伝染を促進する不要なアミノ酸を、伝染過程を阻害する有益なアミノ酸に置き換えます。

このシステムは、FREP1と呼ばれるタンパク質をコードする遺伝子を標的としています。このタンパク質は、蚊が成長し、刺咬時に吸血する際に役立ちます。この新しいシステムは、FREP1のアミノ酸L224を別の対立遺伝子Q224に置換します。寄生虫はL224を利用して蚊の唾液腺に到達し、そこで新たな宿主への感染準備を行います。

ジョンズ・ホプキンス大学ブルームバーグ公衆衛生大学院マラリア研究所所属で、分子微生物学・免疫学科教授のディモポロス氏と彼の研究室は、アジアにおけるマラリアの主要媒介生物であるハマダラカ（Anopheles stephensi）の系統を試験した。その結果、L224をQ224に置換することで、2種類のマラリア原虫が唾液腺に侵入するのを効果的に阻止し、感染を予防できることがわかった。

「このアプローチの優れた点は、蚊の遺伝子の自然発生的な対立遺伝子を利用することです。たった一つの正確な改変を加えるだけで、この遺伝子を強力なシールドに変え、複数のマラリア原虫種を、そしておそらく異なる蚊の個体群や種においても、阻止することができます。これは、適応性の高い、現実世界での疾病管理戦略への扉を開くものです」
と、ジョージ・ディモポロス氏は述べています。

その後の試験で、研究者らは、遺伝子変異によって寄生虫の感染は阻止されたものの、蚊の成長と繁殖には影響がないことを発見した。新しいQ224アミノ酸を持つ蚊は、元のL224アミノ酸を持つ蚊と同等の生存能力を示した。FREP1タンパク質はマラリア媒介とは独立して、蚊の生物学的機能において重要な役割を果たしていることを考えると、これは重要な成果である。

研究者らは、「遺伝子ドライブ」システムと同様に、蚊の子孫がQ224アレルを受け継ぎ、それを集団全体に拡散させることでマラリア原虫の伝播を阻止する方法を開発した。この新しい「アレルドライブ」システムは、ビール研究室で最近開発された、農業害虫の殺虫剤耐性を遺伝的に逆転させる同様のシステムに倣ったものである。

「前回の研究で、ショウジョウバエの個体群を殺虫剤耐性から感受性に戻す自己終結型ドライブを作り出しました。すると、その遺伝子カセット要素は単純に消失し、『野生』個体群だけが残ります」とビア氏は説明した。「同様のゴーストシステムによって、蚊の個体群を寄生虫耐性FREP1Q変異体を保有する個体群へと転換させることも可能でしょう。」

研究者たちはL224をQ224に置き換えることが効果的であることを示したものの、なぜこの変更がこれほど効果的に作用するのかはまだ完全には解明されていません。Q224アミノ酸が寄生虫の侵入経路を遮断する仕組みを正確に解明するためのさらなる研究が進行中です。

「この画期的な成果は、科学機関間の完璧なチームワークとイノベーションの成果です」とディモポロス氏は付け加えた。「私たちは力を合わせ、自然界の遺伝子ツールを活用し、蚊をマラリアとの戦いにおける味方へと変えたのです。」

この研究はネイチャー誌に掲載された。