「Wegovy vs. MASH」：FDAが線維化を伴う重症脂肪肝炎にセマグルチドを承認

米国食品医薬品局（FDA）は、代謝性脂肪肝炎（MASH）および中等度から重度の肝線維化（F2-F3）を有する成人（肝硬変なし）の治療薬として、注射用セマグルチド（Wegovy）を承認しました。この承認は、第III相ESSENCE試験の中間結果に基づいています。72週後、セマグルチド投与群の63%で線維化の悪化なしに脂肪肝炎が消失したのに対し、プラセボ群では34%でした。また、肝炎の悪化なしに線維化の改善が認められた患者は、それぞれ37%と22%でした。この承認は迅速承認プロセスによって付与され、240週時点での「ハード」アウトカムにおける臨床的ベネフィットの証明が求められています。

研究の背景

MASHは、代謝関連脂肪肝疾患（MASLD）の炎症段階であり、肝臓内の脂肪が炎症と瘢痕化を引き起こします。治療を行わない場合、肝硬変、代償不全、肝細胞癌、そして移植へと進行する可能性があります。FDA（米国食品医薬品局）は、MASHは米国成人の約6%、約1,500万人に影響を及ぼすと推定しています。

最近まで、治療選択肢は極めて限られていました。2024年、FDAは甲状腺ホルモン受容体β作動薬であるレズディフラを、F2-F3線維化を伴う非肝硬変性MASHの治療薬として初めて承認しました。これも迅速承認プロセスによるものでした。これは先例となり、薬物介入が実際に肝臓の組織学的変化をもたらすことを証明しました。

セマグルチドは、もともと肥満の治療薬として、また肥満/太りすぎの患者の心血管イベントのリスクを軽減するために使用されていた GLP-1 受容体作動薬であり、MASH の論理的な候補でした。この薬剤は減量を促進し、代謝性炎症に作用して肝臓の健康を改善する可能性があります。

第III相試験ESSENCEは2つのパートで構成されています。パート1では72週時点の組織学的転帰を評価し、パート2（最大240週）では組織学的改善が死亡率、移植、その他の臨床イベントの減少につながるかどうかを検証します。WegovyによるMASHの承認の根拠となったのは、パート1のデータでした。

パート 1 の結果がThe New England Journal of Medicineに掲載され、主要な組織学的結果が確認され、同時に体重減少が報告されました (セマグルチドでは平均 -10.5%、プラセボでは -2.0%)。忍容性プロファイルも予想どおりでした (主に胃腸系の有害事象)。

なぜこれが重要なのでしょうか?

F2-F3線維化を伴うMASHに対するWegovyの承認は、複雑な患者コホートにおいて肝組織学的に効果が実証された、THR-β作動薬に次ぐ第二のクラスの薬剤を医師が利用できることを意味します。MASHは多くの場合無症状であり、瘢痕形成段階でのみ検出されるため、これは非常に重要です。

• 医療制度にとって：肝硬変や移植に至る患者の流れを減らし、MASLD/MASH治療をより広範な代謝戦略（肥満、糖尿病、
• 患者にとって：食事療法と運動療法に加えて、真に効果的な薬物療法。特に、肥満、2 型糖尿病、高トリグリセリド血症、高 LDL 血症との組み合わせで重要です。

研究の目的

生検によりMASHおよびF2-F3線維症と診断された成人において、標準的な生活習慣の推奨事項と併用してセマグルチド2.4 mgを週1回投与することで、肝臓の組織学的所見が改善するかどうか（線維症を悪化させずに炎症が解消するか、または炎症を悪化させずに線維症が改善するか）を試験し、治療の安全性を評価する。

材料と方法

ESSENCEは、無作為化二重盲検第III相試験です。1197名の参加者が、標準ガイドラインを上回るセマグルチド2.4mg皮下注射を毎週投与する群とプラセボ群に2:1の割合で割り付けられました。パート1では、72週時点で最初の約800名の患者を分析しました。主要評価項目は、肝生検結果に基づく2つの組織学的組成でした。パート2では、臨床転帰（死亡、代償不全、移植）を評価するために、240週まで追跡調査を継続します。

結果と解釈

72週目までに、線維化の悪化を伴わないMASHの消失は、セマグルチド投与群の62.9%、プラセボ投与群の34.3%で達成されました（差28.7パーセントポイント、p<0.001）。線維化の改善は、MASHの悪化を伴わないMASHの消失は、セマグルチド投与群の36.8%、プラセボ投与群の22.4%で達成されました（差14.4パーセントポイント、p<0.001）。複合副次評価項目（MASHの消失と線維化の改善の両方）は、セマグルチド投与群で32.7%、プラセボ投与群で16.1%でした。これらの値はFDAのプレスリリースデータ（63%と37%）とほぼ同等であり、迅速承認の根拠となりました。臨床的解釈は単純です。この薬剤は炎症と瘢痕化に同時に作用し、これは既に線維化が進行している患者集団にとって統計学的にも臨床的にも意義深いものです。

議論（引用がある場合はそれを記入してください）

著者らと独立した専門家たちは、この結果の重要性を強調しています。「本日のFDAの決定は、MASHの理解と治療における進歩であり、患者のニーズを満たすケアに一歩近づくものです」と、ストラヴィッツ・サニャル肝疾患・代謝健康研究所（VCU）所長のアルン・サニャル医師は述べています。「ESSENCE試験のデータは、MASHおよびF2-F3線維化を伴う成人患者におけるこのアプローチの将来性を浮き彫りにしています」と付け加えました。販売承認取得者の広報担当者であるデイブ・ムーア氏は、今回の承認を「MASHコミュニティにとって真に重要なマイルストーン」と評しました。これらのコメントは、この分野の期待を要約したものです。長期的な臨床転帰が確認されれば、セマグルチドは線維化を伴うMASHの標準治療の一部となるでしょう。

実用的な意義

その結果を今日実際にどのように応用するのでしょうか?

• WegovyはMASH（非肝硬変性MASH）の成人患者に適応があります。F2-F3線維化を伴う成人患者です。食事療法と運動療法と併用して処方されます。投与量は週1回2.4mgです。FDAの決定は迅速化されており、「確実な」臨床転帰の確認が求められます。
• 安全性および禁忌：最も一般的な有害事象は、吐き気、下痢、嘔吐、便秘、腹痛、頭痛、疲労です。甲状腺髄様癌およびMEN2症候群の既往歴／家族歴、ならびにセマグルチド過敏症の既往歴のある患者には禁忌です。2型糖尿病患者には注意が必要です（併用療法中に低血糖のリスクがあるため）。

制限

承認は72週時点の組織学的所見に基づくものであり、最終的な臨床転帰に基づくものではありません。ESSENCE試験のパート2は現在も進行中です。セマグルチドの効果には有意な体重減少が伴い、それ自体が肝臓および代謝パラメータの改善をもたらします。「代謝的」効果と「直接的」な肝臓効果の寄与を区別することは困難です。最後に、GLP-1作動薬に典型的な胃腸反応と、まれではあるものの重要な禁忌があるため、安全性プロファイルには注意が必要です。

結論

セマグルチド（Wegovy）は、肝硬変を伴わないMASHおよびF2-F3線維化を有する成人の治療薬として承認された最初のGLP-1作動薬です。無作為化第III相試験では、多くの患者において双方向の組織学的改善（炎症の軽減と線維化の軽減）が認められました。長期的な臨床転帰が確認されれば、Wegovyは既に販売されているレスメチロムと共に、MASHの薬物療法の基盤となり、個々の患者における代謝プロファイルと忍容性に基づいて、THR-β作動薬とGLP-1作動薬のクラス選択が行われます。

出典：Schneider L. Wegovy、重症肝疾患の治療薬として承認。JAMA 。 2025年9月5日オンライン公開。DOI：10.1001/jama.2025.13358。追加資料：FDAプレスリリース「FDA、MASHとして知られる重篤肝疾患の治療薬を承認」（2025年8月15日）およびNEJM誌ESSENCE掲載論文（DOI：10.1056/NEJMoa2413258）。