「良い」リポタンパク質が「悪い」に変換されるメカニズムが明らかになりました
最後に見直したもの： 16.10.2021
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コレステロールエステルのトランスポーター（CETP）からのコレステロール転送を提供-国立研究所のローレンス・バークレーからのアメリカの科学者は、最終的には、タンパク質がどのように発見し、「良い」、高比重リポ蛋白コレステロール（HDLは）に「悪い」の低密度リポタンパク質（LDLのを）。これは、心血管疾患の発症を防ぐことができ、より安全で効果的な新世代のCETP阻害剤の設計のための新しい道を開きます。
（1）CETPがHDLに浸透する。（2）CETPの両端の孔の形成。（3）細孔はCETPの空洞と噛み合ってコレステロールの伝達のためのチャネルを形成し、（4）HDLのサイズを減少させる。（イラストギャングレン/バークレー研究所）
彼は最初に、HDLとLDL、電子顕微鏡の専門家であるGan Ren、バークレーのLawrence Labの物質学者とのCETP相互作用の構造表現を記録した研究チームを率いています。彼女が得た構造地図と構造解析は、コレステロールがCETP分子の中心を通るトンネルを介してHDLからLDLに移行するという仮説を裏付けている。
研究者らによると、CETPはくさび形N末端ドメインと球状C末端ドメインを有するバナナに似ている小さな（53kDa）非対称分子である。科学者らは、N末端がHDLに浸透し、C末端がLDLと相互作用することを発見した。構造解析により、このトリプル相互作用が、端子をひねり、CETPの両端に孔を形成する努力を生成することができるという仮説を立てることができた。毛穴は、次に、CETP分子の中心空洞と噛み合い、トンネルを形成し、HDLからのコレステロールの移動のための一種の水道として機能する。
研究成果はNature Chemical Biology誌に掲載されています。
心臓血管疾患（主にアテローム性動脈硬化症）は、米国および世界で早期死亡の主原因である。血漿中のLDL-コレステロールレベルおよびHDLコレステロールレベルの上昇は、心不全発症の主要な危険因子である。そのため、効果的なCETP阻害剤の創出は、心臓血管疾患の治療に対する非常に普及した薬理学的アプローチとなっている。しかし、CETPに対する臨床的関心が最も高いにもかかわらず、今日まで、リポタンパク質間のコレステロール伝達機構についてはほとんど知られていない。CETPがこれらのリポタンパク質にどのように結合するかは正確には不明であった。
CETPとの相互作用はリポタンパク質、特にHDLのサイズ、形状、組成を変えるので、標準的な構造および画像法を用いてCETPのメカニズムを研究することは非常に困難であると説明している。彼のチームは、CETPがHDLおよびLDL球状粒子とどのように相互作用するかを描写するために最適化されたプロトコルが科学者および同僚によって開発されたネガティブコントラスト電子顕微鏡法のおかげで成功を収めました。得られた画像を処理するための特別な技術は、CETP分子およびCETP-HDL付加物の3次元再構成の作成を可能にした。システムのダイナミクスをモデリングすることで、CETPの分子運動性を計算し、コレステロール移動に伴う変化を予測することができました。
Gan Jenによると、一般的に作成されたモデルは、コレステロールの移動が起こるメカニズムを概説している。これは、心血管疾患の治療のための新しい世代のCETP阻害剤の合理的なデザインの開発に向けた重要なステップです。