GLP-1受容体作動薬は双極性障害の治療における新たな候補薬である：科学と初期の臨床データから既にわかっていること

双極性障害（BD）の標準的な治療レジメンが、疾患の代謝、炎症、認知機能といった要素への対処に苦慮する中、精神医学は「隣接」分野の薬剤、すなわちグルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）受容体作動薬に注目し始めています。Molecular Psychiatry誌に掲載された主要なレビューでは、前臨床データ、初期臨床データ、そして実臨床データの要約が示され、慎重ながらも重要な結論に達しました。GLP-1受容体作動薬は、BDの補助療法として生物学的に妥当性があり、特に代謝および認知機能に脆弱性のある患者において、本格的なランダム化試験を実施する価値があるというものです。

研究の背景

双極性障害は、長年にわたり、気分障害としてだけでなく、顕著な代謝の「上部構造」を持つ疾患としても捉えられてきました。肥満、インスリン抵抗性、脂質異常症、糖尿病は、双極性障害患者において一般集団よりも有意に多く見られます。コホート研究やレビューによると、双極性障害患者のインスリン抵抗性は、より慢性的な経過、治療への反応不良、そして脳の有害な変化の加速と関連しており、メタボリックシンドロームとインスリン抵抗性の有病率は、精神疾患のない人の約2倍に達する可能性があります。これらの観察結果は、脳と代謝の両方を同時に標的とする介入への関心を高めています。

こうした背景から、グルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）受容体作動薬が「リポジショニング」の自然な候補として浮上しました。もともと2型糖尿病と肥満の治療薬として開発されたこれらの薬剤は、中枢神経系にも作用します。神経炎症と酸化ストレスを軽減し、ミトコンドリア機能をサポートし、神経可塑性を改善し、ドーパミン作動性神経ネットワークとGABAネットワークに作用します。前臨床および臨床レビューから得られた累積データは、GLP-1作動薬の神経保護作用と、軽度記憶障害における認知機能低下の抑制など、認知機能への潜在的な有益性を示しています。代謝経路と神経精神医学的経路に対するこのメカニズムの「ダブルパンチ」により、GLP-1クラスの薬剤は双極性障害スペクトラムにおいて注目されています。

双極性障害患者集団における最初の臨床的シグナルは既に得られていますが、主に代謝領域におけるものです。安定期双極性障害および過体重／肥満の患者を対象とした40週間の無作為化二重盲検試験において、リラグルチド（3.0 mg/日）の投与は、臨床的に有意な体重減少と複数の代謝パラメータの改善をもたらし、忍容性も良好でした。これは実用的観点から重要です。代謝障害は精神薬物療法によってしばしば悪化し、それ自体が双極性障害の予後を悪化させるからです。しかしながら、GLP-1作動薬が感情症状および再発率に及ぼす影響については、別途標的を絞った試験が必要です。

関連分野のデータによっても、トランスレーショナルリサーチの基盤は強化されています。神経学においては、GLP-1系薬剤が神経変性疾患の臨床試験において重要な効果を示しており（例えば、イセナチドによるパーキンソン病の症状進行抑制のシグナルや、リラグルチドによる軽度アルツハイマー病の構造的変化など）、ヒトにおける脳機能の調整能力を間接的に裏付けています。これらの結果は双極性障害に特有のものではありませんが、神経精神医学的応用の生物学的妥当性を補強し、精神医学における標的ランダム化比較試験（RCT）の実施を促しています。

このメカニズムと初期臨床データの交差点において、Molecular Psychiatry（2025年9月13日）に新しいレビューが掲載され、GLP-1作動薬が双極性障害の有望な補助薬であることを裏付ける前臨床および臨床の証拠が体系化され、将来の多施設ランダム化試験による長期追跡と代謝エンドタイプによる層別化の議題が設定されています。

レビューで何が新しくなったのでしょうか?

著者らは、GLP-1受容体の活性化が脳に及ぼす影響のメカニズムを詳細に検証している。具体的には、神経伝達物質系の調節、神経炎症および酸化ストレスの軽減、ミトコンドリア機能のサポート、神経栄養因子のサポートの強化、インスリン抵抗性の是正、そして視床下部-下垂体-副腎系の調節といったメカニズムが挙げられる。これらの経路は双極性障害の病態に関与していると長らく疑われており、標的の重複は偶然ではないと考えられる。表現型レベルでは、本レビューはうつ病、不安症、躁病、認知機能障害、体重増加、さらには物質使用障害に対する有益な兆候を予備的に示しているが、双極性障害自体に関するデータは依然として限られており断片的であることを強調している。したがって、長期追跡調査を伴う、多施設共同で適切に設計されたランダム化比較試験の実施が強く求められている。

クリニックがすでに明らかにしたことと結果の「中間点」

データの大部分はまだ概念実証段階ですが、臨床的な手がかりが現れつつあります。安定した双極性障害と肥満を有する患者を対象とした二重盲検ランダム化比較試験では、リラグルチド（3.0mg/日）の投与により、有意な体重減少と代謝パラメータの改善が認められました。双極性障害ではインスリン抵抗性と薬剤誘発性の体重増加がよくみられることを考えると、これは重要な進展です。安全性は許容範囲内でした。これは気分障害の治療薬ではありませんが、代謝負荷の軽減は機能改善と再発予防の鍵となる可能性があります。

認知機能については別途言及する価値がある。双極性障害を含む感情障害患者を対象としたパイロットオープンラベル試験において、リラグルチドの追加投与は、注意／遂行機能の客観的認知テストの改善と関連していた。この効果は小さく、確認が必要であるが、GLP-1作動薬の神経栄養作用および抗炎症作用と生物学的に整合している。

精神医学が「糖尿病」薬を必要とする理由：メカニズムの橋渡し

GLP-1作動薬（セマグルチド、リラグルチドなど）は、もともと抗糖尿病薬および抗肥満薬として開発されました。しかし、GLP-1受容体は中枢神経系にも存在し、その活性化はドーパミンおよびGABAネットワーク、海馬可塑性、ストレス軸反応性、ミトコンドリア代謝など、双極性障害スペクトラムに関連する様々な因子に影響を与えます。この共通のメカニズムの枠組みから、安全性プロファイルが確立された代謝性薬剤を標準的な精神薬物療法の補助薬として使用するという、リポジショニングの考え方が生まれます。まさにこの点が本レビューの焦点であり、これらの共通点をマッピングし、将来のRCT（代謝エンドタイプによる層別化を含む）のための仮説を策定します。

GLP-1作動薬が双極性障害に有望である理由

• 潜在的な「ダブルヒット」ターゲット：代謝（体重、インスリン抵抗性、NAFLD）と神経精神医学（炎症、可塑性、認知）。これは、代謝合併症を頻繁に伴う双極性障害に特に関連します。
• 内分泌学および心血管代謝医学におけるすでに蓄積された一連の安全性データにより、双極性障害の症状に対する有効性が確認されることを条件に、精神医学の RCT の設計が簡素化され、その実践への応用が加速されます。

限界と未解決の疑問

• 双極性障害に特化した RCT は不足しています。ほとんどの臨床シグナルは、双極性障害患者を対象とした小規模なパイロット スタディ、混合サンプル、または代謝研究から得られており、うつ病/躁病エピソード、再発率、および機能への影響のテストが必要です。
• サブグループに関する不確実性：重度のインスリン抵抗性、認知機能障害、女性／男性、異なる炎症性バイオマーカーを有する患者など、この治療法がより効果的なのは誰なのか？層別化デザインと長期的な安全性／忍容性のモニタリングが必要である。

現時点ではこれは何を意味するのでしょうか?

このレビューは、基準の即時変更を求めるものではありませんが、明確な科学的方向性を示しています。GLP-1作動薬は、特に代謝性合併症および認知機能の脆弱性を有する患者において、現行の双極性障害治療の補助療法として妥当な候補です。次のステップは、臨床的および生物学的エンドポイント（気分、再発、神経認知機能評価、炎症／代謝マーカー）を設定し、実薬対照群との比較を行う、大規模多施設共同長期ランダム化比較試験です。現時点では、GLP-1作動薬の使用は、リスク／ベネフィットプロファイルを考慮した科学的プロトコルと個々の臨床判断に委ねられています。

ニュースソース：Llach CD、Badulescu S、Tabassum A、Shah H、Gill H、Le GH、Vieta E、McIntyre RS、Rosenblat JD、Mansur RB.双極性障害の新たな治療薬としてのグルカゴン様ペプチド-1受容体作動薬：前臨床および臨床エビデンスの叙述的レビュー. Molecular Psychiatry（2025年9月13日発行）. DOI: 10.1038/s41380-025-03261-0.